Прогностическая ценность комбинированного подхода, основанного на мутациях KEAP1/NFE2L2 и предтерапевтическом рентгенологическом анализе FDG-PET/CT при распространенном немелкоклеточном раке легкого PDL1 ≥ 50% при лечении пембролизумабом (PEMBROMIC) (PEMBROMIC)

Пембролизумаб был одобрен для лечения местно-распространенного или метастатического НМРЛ первой линии с показателем доли опухоли (TPS) ≥50% для PDL1 на основании результатов исследования KEYNOTE-024.

Однако даже при положительном статусе PDL1 лишь часть пациентов отвечает на иммунотерапию. В исследовании KEYNOTE-024, в котором оценивали пембролизумаб по сравнению с химиотерапией при распространенном НМРЛ первой линии с TPS PDL1 ≥50%, частота ответа в группе только пембролизумаба составила 45%. Этот результат привел к одобрению пембролизумаба для лечения распространенного НМРЛ первой линии с TPS PDL1 ≥ 50%, что, тем не менее, составляет только 22% пациентов с НМРЛ стадии IIIB/IV.

Таким образом, раннее определение биомаркеров для пациентов, которым вряд ли будет полезен пембролизумаб первой линии, является решающим шагом в выборе подходящих кандидатов.

Кроме того, при раке геномные изменения в NFE2L2, KEAP1 и CUL3 приводят к конститутивной активации NRF2-зависимой транскрипции генов, что способствует устойчивости клеток к окислительному стрессу, оттоку ксенобиотиков, пролиферации и метаболическому перепрограммированию. Соматические мутации в NFE2L2 и KEAP1 обнаруживаются у 3,5-15% и 12-17% пациентов с НМРЛ соответственно. NFE2L2 является фактором транскрипции, который направляет экспрессию генов защиты от свободных радикалов, которые могут препятствовать радиационно-индуцированному повреждению ДНК. KEAP1 представляет собой адапторный белок, который нацеливается на NFE2L2 для убиквитинирования и протеасомного разрушения как часть нормального гомеостаза. Эти новые биомаркеры представляют клинический интерес, поскольку мутации KEAP1/NFE2L2 предсказывают лучевую устойчивость у пациентов с локализованным НМРЛ, получающих лучевую терапию, но не хирургическое вмешательство. Некоторые данные также указывают на роль оси KEAP1/NFE2L2 в ответ на иммунотерапию.

Создание прогностической модели для наличия мутации KEAP1/NFE2L2 предоставит инструмент для прогнозирования выживаемости (без прогрессирования и в целом) даже до того, как пациент начнет иммунотерапию.