Prognostischer Wert des kombinierten Ansatzes basierend auf KEAP1/NFE2L2-Mutationen und prätherapeutischer radiomischer FDG-PET/CT-Analyse bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs PDL1 ≥ 50 %, behandelt mit Pembrolizumab (PEMBROMIC) (PEMBROMIC)

Basierend auf den Ergebnissen von KEYNOTE-024 wurde Pembrolizumab für die Erstlinientherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit einem Tumor Proportion Score (TPS) von ≥ 50 % für PDL1 zugelassen.

Allerdings spricht selbst bei einem positiven PDL1-Status nur ein Bruchteil der Patienten auf eine Immuntherapie an. In der KEYNOTE-024-Studie zur Bewertung von Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie bei fortgeschrittenem NSCLC der Erstlinientherapie mit PDL1 TPS ≥ 50 % betrug die Ansprechrate im Pembrolizumab-Arm allein 45 %. Dieses Ergebnis führte zur Zulassung von Pembrolizumab für die Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem NSCLC mit PDL1 TPS ≥ 50 %, was jedoch nur 22 % der Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB/IV ausmacht.

Die frühzeitige Identifizierung von Biomarkern für Patienten, die wahrscheinlich nicht von einer Erstlinientherapie mit Pembrolizumab profitieren, ist daher ein entscheidender Schritt bei der Auswahl geeigneter Kandidaten.

Darüber hinaus führen bei Krebs genomische Veränderungen in NFE2L2, KEAP1 und CUL3 zu einer konstitutiven Aktivierung der NRF2-abhängigen Gentranskription, die die zelluläre Resistenz gegen oxidativen Stress, xenobiotischen Efflux, Proliferation und metabolische Neuprogrammierung fördert. Somatische Mutationen in NFE2L2 und KEAP1 werden bei 3,5–15 % bzw. 12–17 % der NSCLC-Patienten gefunden. NFE2L2 ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression von Genen zur Abwehr freier Radikale steuert, die strahlenbedingte DNA-Schäden beeinträchtigen können. KEAP1 ist ein Adapterprotein, das im Rahmen der normalen Homöostase auf NFE2L2 zur Ubiquitinierung und proteasomalen Zerstörung abzielt. Diese neuen Biomarker sind von klinischem Interesse, da KEAP1/NFE2L2-Mutationen eine Strahlenresistenz bei Patienten mit lokalisiertem NSCLC vorhersagen, die mit Strahlentherapie, aber nicht operiert werden. Einige Daten deuten auch auf eine Rolle der KEAP1/NFE2L2-Achse als Reaktion auf eine Immuntherapie hin.

Die Etablierung eines Vorhersagemodells für das Vorhandensein der KEAP1/NFE2L2-Mutation würde ein Instrument zur Vorhersage des Überlebens (progressionsfrei und insgesamt) liefern, noch bevor der Patient mit der Immuntherapie beginnt.