Prognostische waarde van gecombineerde benadering op basis van KEAP1/NFE2L2-mutaties en pretherapeutische FDG-PET/CT radiomische analyse bij gevorderde niet-kleincellige longkanker PDL1 ≥ 50% behandeld met pembrolizumab (PEMBROMIC) (PEMBROMIC)

Pembrolizumab is goedgekeurd voor eerstelijns lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC met een tumorproportiescore (TPS) ≥50% voor PDL1, op basis van de resultaten van KEYNOTE-024.

Maar zelfs met een positieve PDL1-status reageert slechts een fractie van de patiënten op immunotherapie. In de KEYNOTE-024-studie ter evaluatie van pembrolizumab versus chemotherapie bij eerstelijns gevorderde NSCLC met PDL1 TPS ≥50%, was het responspercentage in de pembrolizumab-arm alleen 45%. Dit resultaat leidde tot de goedkeuring van pembrolizumab voor eerstelijns gevorderde NSCLC met PDL1 TPS ≥ 50%, wat niettemin slechts 22% van de patiënten met stadium IIIB/IV NSCLC vertegenwoordigt.

Vroege identificatie van biomarkers voor patiënten die waarschijnlijk geen baat zullen hebben bij eerstelijns pembrolizumab, is daarom een ​​cruciale stap bij het selecteren van geschikte kandidaten.

Bovendien resulteren bij kanker genomische veranderingen in NFE2L2, KEAP1 en CUL3 in constitutieve activering van NRF2-afhankelijke gentranscriptie, die cellulaire weerstand tegen oxidatieve stress, xenobiotische efflux, proliferatie en metabole herprogrammering bevordert. Somatische mutaties in NFE2L2 en KEAP1 worden gevonden bij respectievelijk 3,5-15% en 12-17% van de NSCLC-patiënten. NFE2L2 is een transcriptiefactor die de expressie van vrije radicalen afweergenen aanstuurt die kunnen interfereren met door straling veroorzaakte DNA-schade. KEAP1 is een adaptereiwit dat zich richt op NFE2L2 voor ubiquitinatie en proteasomale vernietiging als onderdeel van normale homeostase. Deze nieuwe biomarkers zijn van klinisch belang, aangezien KEAP1/NFE2L2-mutaties stralingsresistentie voorspellen bij patiënten met gelokaliseerd NSCLC die worden behandeld met radiotherapie maar niet met een operatie. Sommige gegevens suggereren ook een rol voor de KEAP1/NFE2L2-as als reactie op immunotherapie.

Het opzetten van een voorspellend model voor de aanwezigheid van de KEAP1/NFE2L2-mutatie zou een hulpmiddel zijn voor het voorspellen van overleving (progressievrij en algemeen), zelfs voordat de patiënt met immunotherapie begint.