Valor prognóstico da abordagem combinada baseada em mutações KEAP1/NFE2L2 e análise radiômica FDG-PET/CT pré-terapêutica em câncer avançado de pulmão de células não pequenas PDL1 ≥ 50% tratado com pembrolizumabe (PEMBROMIC) (PEMBROMIC)

Pembrolizumabe foi aprovado para NSCLC localmente avançado ou metastático de primeira linha com uma pontuação de proporção tumoral (TPS) ≥50% para PDL1, com base nos resultados de KEYNOTE-024.

No entanto, mesmo com status PDL1 positivo, apenas uma fração dos pacientes responde à imunoterapia. No estudo KEYNOTE-024 avaliando pembrolizumabe versus quimioterapia em NSCLC avançado de primeira linha com PDL1 TPS ≥50%, a taxa de resposta no braço de pembrolizumabe sozinho foi de 45%. Este resultado levou à aprovação do pembrolizumabe para NSCLC avançado de primeira linha com PDL1 TPS ≥ 50%, o que, no entanto, representa apenas 22% dos pacientes com NSCLC estágio IIIB/IV.

A identificação precoce de biomarcadores para pacientes que provavelmente não se beneficiarão do pembrolizumabe de primeira linha é, portanto, uma etapa crucial na seleção de candidatos adequados.

Além disso, no câncer, alterações genômicas em NFE2L2, KEAP1 e CUL3 resultam na ativação constitutiva da transcrição gênica dependente de NRF2, que promove resistência celular ao estresse oxidativo, efluxo xenobiótico, proliferação e reprogramação metabólica. Mutações somáticas em NFE2L2 e KEAP1 são encontradas em 3,5-15% e 12-17% dos pacientes com NSCLC, respectivamente. NFE2L2 é um fator de transcrição que direciona a expressão de genes de defesa de radicais livres que podem interferir no dano ao DNA induzido por radiação. KEAP1 é uma proteína adaptadora que tem como alvo NFE2L2 para ubiquitinação e destruição proteassômica como parte da homeostase normal. Esses novos biomarcadores são de interesse clínico, pois as mutações KEAP1/NFE2L2 predizem a resistência à radiação em pacientes com NSCLC localizado tratados com radioterapia, mas não com cirurgia. Alguns dados também sugerem um papel para o eixo KEAP1/NFE2L2 em resposta à imunoterapia.

Estabelecer um modelo preditivo para a presença da mutação KEAP1/NFE2L2 forneceria uma ferramenta para prever a sobrevida (livre de progressão e global), mesmo antes do paciente iniciar a imunoterapia.