Prognostiskt värde av kombinerat tillvägagångssätt baserat på KEAP1/NFE2L2-mutationer och pre-terapeutisk FDG-PET/CT-radiomisk analys vid avancerad icke-småcellig lungcancer PDL1 ≥ 50 % behandlad med Pembrolizumab (PEMBROMIC) (PEMBROMIC)

Pembrolizumab har godkänts för första linjens lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med en tumörproportionspoäng (TPS) ≥50 % för PDL1, baserat på resultaten av KEYNOTE-024.

Men även med en positiv PDL1-status svarar endast en bråkdel av patienterna på immunterapi. I KEYNOTE-024-studien som utvärderade pembrolizumab kontra kemoterapi vid avancerad NSCLC i första linjen med PDL1 TPS ≥50 %, var svarsfrekvensen i enbart pembrolizumab-armen 45 %. Detta resultat ledde till godkännandet av pembrolizumab för första linjens avancerad NSCLC med PDL1 TPS ≥ 50 %, vilket trots det endast representerar 22 % av patienterna med stadium IIIB/IV NSCLC.

Tidig identifiering av biomarkörer för patienter som sannolikt inte kommer att dra nytta av första linjens pembrolizumab är därför ett avgörande steg för att välja lämpliga kandidater.

Vidare, i cancer, resulterar genomiska förändringar i NFE2L2, KEAP1 och CUL3 i konstitutiv aktivering av NRF2-beroende gentranskription, vilket främjar cellulär resistens mot oxidativ stress, främlingsfientligt utflöde, proliferation och metabolisk omprogrammering. Somatiska mutationer i NFE2L2 och KEAP1 finns hos 3,5-15% respektive 12-17% av NSCLC-patienter. NFE2L2 är en transkriptionsfaktor som styr uttrycket av försvarsgener för fria radikaler som kan störa strålningsinducerad DNA-skada. KEAP1 är ett adapterprotein som riktar sig mot NFE2L2 för ubiquitination och proteasomal förstörelse som en del av normal homeostas. Dessa nya biomarkörer är av kliniskt intresse, eftersom KEAP1/NFE2L2-mutationer förutsäger strålningsresistens hos patienter med lokaliserad NSCLC som behandlas med strålbehandling men inte kirurgi. Vissa data tyder också på en roll för KEAP1/NFE2L2-axeln som svar på immunterapi.

Att etablera en prediktiv modell för närvaron av KEAP1/NFE2L2-mutationen skulle ge ett verktyg för att förutsäga överlevnad (progressionsfri och övergripande), även innan patienten påbörjar immunterapi.