A KEAP1/NFE2L2 mutációkon és a terápia előtti FDG-PET/CT radiomikus analízisen alapuló kombinált megközelítés prognosztikus értéke előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban PDL1 ≥ 50% pembrolizumabbal kezelt (PEMBROMIC) (PEMBROMIC)

A pembrolizumabot a KEYNOTE-024 eredményei alapján jóváhagyták az első vonalbeli lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben, PDL1-re 50%-os tumor arány pontszámmal (TPS) ≥50%.

Azonban még pozitív PDL1 státusz esetén is csak a betegek töredéke reagál az immunterápiára. A KEYNOTE-024 vizsgálatban, amelyben a pembrolizumabot a kemoterápiával szemben értékelték az első vonalbeli előrehaladott NSCLC-ben, ahol a PDL1 TPS ≥50%, a válaszarány a pembrolizumab-kar önmagában 45% volt. Ez az eredmény a pembrolizumab jóváhagyásához vezetett az első vonalbeli előrehaladott NSCLC-ben, ahol a PDL1 TPS ≥ 50%, ami ennek ellenére a IIIB/IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek mindössze 22%-át teszi ki.

A biomarkerek korai azonosítása azoknál a betegeknél, akik valószínűleg nem részesülnek az első vonalbeli pembrolizumabból, döntő lépés a megfelelő jelöltek kiválasztásában.

Ezenkívül rák esetén az NFE2L2, KEAP1 és CUL3 genomiális változásai az NRF2-függő géntranszkripció konstitutív aktiválását eredményezik, ami elősegíti a sejtrezisztenciát az oxidatív stresszel, a xenobiotikus kiáramlással, a proliferációval és a metabolikus átprogramozással szemben. Az NFE2L2 és KEAP1 szomatikus mutációi az NSCLC-s betegek 3,5-15%-ában, illetve 12-17%-ában találhatók. Az NFE2L2 egy transzkripciós faktor, amely irányítja a szabadgyök-védelmi gének expresszióját, amelyek megzavarhatják a sugárzás által kiváltott DNS-károsodást. A KEAP1 egy adapterfehérje, amely a normál homeosztázis részeként az NFE2L2-t célozza meg az ubikvitináció és a proteaszómális pusztulás érdekében. Ezek az új biomarkerek klinikailag érdekesek, mivel a KEAP1/NFE2L2 mutációk sugárrezisztenciát jeleznek előre sugárkezeléssel, de nem műtéttel kezelt, lokalizált NSCLC-ben szenvedő betegeknél. Egyes adatok azt is sugallják, hogy a KEAP1/NFE2L2 tengely szerepet játszik az immunterápiára adott válaszban.

A KEAP1/NFE2L2 mutáció jelenlétére vonatkozó prediktív modell felállítása eszközt jelentene a túlélés (progressziómentes és általános) előrejelzésére, még azelőtt, hogy a beteg elkezdené az immunterápiát.