Valor pronóstico del enfoque combinado basado en mutaciones KEAP1/NFE2L2 y análisis radiómico preterapéutico FDG-PET/TC en cáncer de pulmón no microcítico avanzado PDL1 ≥ 50 % tratado con pembrolizumab (PEMBROMIC) (PEMBROMIC)

Pembrolizumab ha sido aprobado para NSCLC localmente avanzado o metastásico de primera línea con una puntuación de proporción tumoral (TPS) ≥50 % para PDL1, según los resultados de KEYNOTE-024.

Sin embargo, incluso con un estado PDL1 positivo, solo una fracción de los pacientes responde a la inmunoterapia. En el estudio KEYNOTE-024 que evaluó pembrolizumab versus quimioterapia en NSCLC avanzado de primera línea con PDL1 TPS ≥50 %, la tasa de respuesta en el grupo de pembrolizumab solo fue del 45 %. Este resultado condujo a la aprobación de pembrolizumab para el CPNM avanzado de primera línea con PDL1 TPS ≥ 50 %, que sin embargo representa solo el 22 % de los pacientes con CPNM en estadio IIIB/IV.

Por lo tanto, la identificación temprana de biomarcadores para pacientes con pocas probabilidades de beneficiarse con pembrolizumab de primera línea es un paso crucial en la selección de candidatos adecuados.

Además, en el cáncer, las alteraciones genómicas en NFE2L2, KEAP1 y CUL3 dan como resultado la activación constitutiva de la transcripción del gen dependiente de NRF2, que promueve la resistencia celular al estrés oxidativo, la salida de xenobióticos, la proliferación y la reprogramación metabólica. Se encuentran mutaciones somáticas en NFE2L2 y KEAP1 en 3.5-15% y 12-17% de pacientes con NSCLC respectivamente. NFE2L2 es un factor de transcripción que dirige la expresión de genes de defensa de radicales libres que pueden interferir con el daño del ADN inducido por la radiación. KEAP1 es una proteína adaptadora que se dirige a NFE2L2 para la ubiquitinación y la destrucción proteasómica como parte de la homeostasis normal. Estos nuevos biomarcadores son de interés clínico, ya que las mutaciones KEAP1/NFE2L2 predicen la resistencia a la radiación en pacientes con NSCLC localizado tratados con radioterapia pero no con cirugía. Algunos datos también sugieren un papel para el eje KEAP1/NFE2L2 en respuesta a la inmunoterapia.

Establecer un modelo predictivo para la presencia de la mutación KEAP1/NFE2L2 proporcionaría una herramienta para predecir la supervivencia (libre de progresión y global), incluso antes de que el paciente comience la inmunoterapia.