Valore prognostico dell'approccio combinato basato sulle mutazioni KEAP1/NFE2L2 e sull'analisi radiomica pre-terapeutica FDG-PET/CT nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato PDL1 ≥ 50% trattato con pembrolizumab (PEMBROMIC) (PEMBROMIC)

Pembrolizumab è stato approvato per il NSCLC localmente avanzato o metastatico di prima linea con un punteggio di proporzione tumorale (TPS) ≥50% per PDL1, sulla base dei risultati di KEYNOTE-024.

Tuttavia, anche con uno stato PDL1 positivo, solo una frazione dei pazienti risponde all'immunoterapia. Nello studio KEYNOTE-024 che ha valutato pembrolizumab rispetto alla chemioterapia nel NSCLC avanzato di prima linea con PDL1 TPS ≥50%, il tasso di risposta nel solo braccio pembrolizumab è stato del 45%. Questo risultato ha portato all'approvazione di pembrolizumab per il NSCLC avanzato di prima linea con PDL1 TPS ≥ 50%, che tuttavia rappresenta solo il 22% dei pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV.

L'identificazione precoce dei biomarcatori per i pazienti che difficilmente trarranno beneficio dal pembrolizumab di prima linea è quindi un passo cruciale nella selezione dei candidati idonei.

Inoltre, nel cancro, le alterazioni genomiche in NFE2L2, KEAP1 e CUL3 determinano l'attivazione costitutiva della trascrizione genica dipendente da NRF2, che promuove la resistenza cellulare allo stress ossidativo, all'efflusso xenobiotico, alla proliferazione e alla riprogrammazione metabolica. Mutazioni somatiche in NFE2L2 e KEAP1 si trovano rispettivamente nel 3,5-15% e nel 12-17% dei pazienti con NSCLC. NFE2L2 è un fattore di trascrizione che dirige l'espressione dei geni di difesa dei radicali liberi che possono interferire con il danno al DNA indotto dalle radiazioni. KEAP1 è una proteina adattatrice che prende di mira NFE2L2 per l'ubiquitinazione e la distruzione del proteasoma come parte della normale omeostasi. Questi nuovi biomarcatori sono di interesse clinico, poiché le mutazioni KEAP1/NFE2L2 predicono la resistenza alle radiazioni nei pazienti con NSCLC localizzato trattati con radioterapia ma non con intervento chirurgico. Alcuni dati suggeriscono anche un ruolo dell'asse KEAP1/NFE2L2 in risposta all'immunoterapia.

Stabilire un modello predittivo per la presenza della mutazione KEAP1/NFE2L2 fornirebbe uno strumento per prevedere la sopravvivenza (libera da progressione e complessiva), anche prima che il paziente inizi l'immunoterapia.