Wartość prognostyczna podejścia łączonego opartego na mutacjach KEAP1/NFE2L2 i przedterapeutycznej analizie radiomicznej FDG-PET/CT w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca PDL1 ≥ 50% leczonym pembrolizumabem (PEMBROMIC) (PEMBROMIC)

Na podstawie wyników badania KEYNOTE-024 pembrolizumab został dopuszczony do leczenia pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC z odsetkiem guzów (TPS) ≥50% dla PDL1.

Jednak nawet przy dodatnim statusie PDL1 tylko u części pacjentów odpowiada na immunoterapię. W badaniu KEYNOTE-024 oceniającym pembrolizumab w porównaniu z chemioterapią w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego NSCLC z PDL1 TPS ≥50%, odsetek odpowiedzi w ramieniu otrzymującym sam pembrolizumab wyniósł 45%. Wynik ten doprowadził do rejestracji pembrolizumabu w pierwszej linii zaawansowanego NSCLC z PDL1 TPS ≥ 50%, co jednak stanowi jedynie 22% chorych na NSCLC w stopniu zaawansowania IIIB/IV.

Wczesna identyfikacja biomarkerów dla pacjentów, którzy prawdopodobnie nie odniosą korzyści z pembrolizumabu pierwszego rzutu, jest zatem kluczowym krokiem w wyborze odpowiednich kandydatów.

Ponadto w raku zmiany genomowe w NFE2L2, KEAP1 i CUL3 skutkują konstytutywną aktywacją transkrypcji genów zależnej od NRF2, co sprzyja odporności komórkowej na stres oksydacyjny, wypływ ksenobiotyków, proliferację i przeprogramowanie metaboliczne. Mutacje somatyczne w NFE2L2 i KEAP1 stwierdza się odpowiednio u 3,5-15% i 12-17% pacjentów z NSCLC. NFE2L2 jest czynnikiem transkrypcyjnym, który kieruje ekspresją genów obrony przed wolnymi rodnikami, które mogą zakłócać uszkodzenia DNA wywołane promieniowaniem. KEAP1 jest białkiem adaptorowym, którego celem jest NFE2L2 w celu ubikwitynacji i zniszczenia proteasomów w ramach normalnej homeostazy. Te nowe biomarkery mają znaczenie kliniczne, ponieważ mutacje KEAP1/NFE2L2 przewidują oporność na promieniowanie u pacjentów z miejscowym NSCLC leczonych radioterapią, ale nie chirurgicznie. Niektóre dane sugerują również rolę osi KEAP1/NFE2L2 w odpowiedzi na immunoterapię.

Stworzenie modelu predykcyjnego dla obecności mutacji KEAP1/NFE2L2 dostarczyłoby narzędzia do przewidywania przeżycia (wolnego od progresji i całkowitego), nawet zanim pacjent rozpocznie immunoterapię.