Enfortumab Vedotin avec ou sans pembrolizumab dans les tumeurs génito-urinaires rares

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les participants doivent avoir un adénocarcinome pur localement avancé ou métastatique de la vessie, un carcinome épidermoïde pur de la vessie ou des tumeurs des cellules germinales testiculaires réfractaires au traitement.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST 1.1.
• Les participants doivent avoir une maladie localement avancée ou métastatique définie comme des lésions nouvelles ou progressives sur l'imagerie en coupe.
• Les participants des cohortes A1, B1 et C1 doivent avoir déjà reçu un traitement anti-PD-1/PD-L1 dans n'importe quel contexte.
• Les participants des cohortes A2, B2 et C2 doivent être naïfs en matière d'inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
• Les participants peuvent être naïfs de traitement systémique, à l'exception des participants atteints de tumeurs des cellules germinales testiculaires, qui doivent avoir reçu et être réfractaire à toutes les options standard de traitement à visée curative.
• Âge >= 18 ans.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 70 %)

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine >= 9g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
  • Plaquettes >= 100 000/mcL
  • Bilirubine totale <= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (<= 3 x LSN chez les participants atteints de la maladie de Gilbert connue/suspectée)
  • AST(SGOT/ALT(SGPT) <= 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • Clairance de la créatinine (CrCl) >= 30 mL/min/1,73 m^2 comme estimé selon les normes de l’établissement.
• La disponibilité des tissus de traitement avant l'étude (suffisamment de tissus pour 25 lames non colorées) est obligatoire pour l'inscription. Si le tissu est jugé insuffisant/inadapté, une nouvelle biopsie avant le traitement à l'étude sera nécessaire.
• Les participants séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils suivent une dose stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) pendant au moins 3 mois, le nombre de CD4 est > 200 cellules/mm^3 et la charge virale est indétectable.
• Les participants positifs au virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles s'ils ont été traités ou suivent un traitement antiviral approprié au début de l'étude et avec une surveillance et une prise en charge planifiées selon les directives appropriées. Pour les participants déjà traités ou ceux dont l'infection antérieure a été éliminée, la prophylaxie est autorisée et une consultation en hépatologie est recommandée.
• Les participants positifs au virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles s'ils suivent un traitement actif contre le VHC au début de l'étude et reçoivent une dose stable d'antiviraux sans test d'altération de la fonction hépatique cliniquement significative ou anomalies hématologiques documentés et avec une surveillance et une prise en charge planifiées conformément à l'étiquetage approprié, ou s'ils suivent un traitement contre le VHC. Les participants positifs à l'hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (barrière, stérilisation chirurgicale, abstinence pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude) .
• Les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (barrière, stérilisation chirurgicale, abstinence) pendant toute la durée du traitement à l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude. Nous recommanderons également aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer de demander à leurs partenaires féminines de suivre une méthode contraceptive efficace (hormonale, dispositif intra-utérin (DIU), stérilisation chirurgicale).
• Les participantes qui allaitent doivent être disposées à interrompre l'allaitement dès le début du traitement à l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab et 3 semaines après la dernière dose d'EV.
• Les participants doivent être capables de comprendre et disposés à signer un document de consentement éclairé écrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Participants ayant déjà reçu un médicament expérimental, une chimiothérapie, une immunothérapie ou toute radiothérapie antérieure (à l'exception de la thérapie palliative dirigée par les os) au cours des 2 dernières semaines précédant la première administration du médicament à l'étude. Remarque : la thérapie hormonale approuvée par la FDA pour le traitement ou la prévention d'autres tumeurs malignes (par exemple, le cancer du sein, le cancer de la prostate) peut être poursuivie lorsque, de l'avis de l'investigateur, l'arrêt de ces thérapies peut augmenter le risque de progression de la maladie. Les interactions médicamenteuses potentielles avec l'agent hormonal seront évaluées par l'investigateur avant l'inscription.
• Participants ayant déjà reçu un traitement par EV ou d'autres ADC basés sur MMAE.
• Participants présentant une neuropathie sensorielle ou motrice préexistante de grade > = 2.
• Antécédents de réactions allergiques sévères attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle de l'EV et/ou du pembrolizumab.
• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques ou non traitées. Remarque : les participants présentant des métastases cérébrales ou du SNC précédemment traitées sont éligibles si les sujets se sont remis de tout effet aigu de la radiothérapie et ne nécessitent pas de stéroïdes, et si toute radiothérapie cérébrale entière ou toute radiochirurgie stéréotaxique a été effectuée au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. .

• Les participants seront exclus s'ils souffrent d'une maladie auto-immune active qui pourrait s'aggraver lors du traitement par pembrolizumab, à l'exception de :

  • Diabète de type I, eczéma, vitiligo, psoriasis ou maladies hypo- ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur.
  • Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses <= 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
  • Administration de stéroïdes pour d'autres affections par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou inhalation).
  • Sujets sous corticothérapie systémique intraveineuse ou orale à l'exception des doses physiologiques de corticostéroïdes (<= l'équivalent de prednisone 10 mg/jour) ou d'autres agents immunosuppresseurs tels que l'azathioprine ou la cyclosporine A sont exclus sur la base d'une immunosuppression potentielle. Pour ces sujets, ces traitements exclus doivent être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement pour une utilisation récente de courte durée (<= 14 jours) ou interrompus au moins 4 semaines avant le début du traitement pour une utilisation à long terme (> 14 jours). De plus, l'utilisation de corticostéroïdes comme prémédication pour les études avec injection de contraste est autorisée avant le début du traitement et pendant l'étude.
• Antécédents de diabète sucré incontrôlé dans les 3 mois précédant la première dose d'EV. Un diabète non contrôlé est défini comme un taux d'hémoglobine A1C (HbA1c) >= 8 % ou un taux d'HbA1c compris entre 7 et < 8 % avec des symptômes de diabète associés (polyurie ou polydipsie) qui ne sont pas expliqués autrement.
• Kératite active ou ulcérations cornéennes.
• Les participants qui ont reçu ou recevront un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première administration de l'intervention de l'étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés. Les vaccins contre la COVID-19 approuvés localement sont autorisés.
• Femmes enceintes évaluées par un test positif de sérum ou d'urine à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) lors du dépistage.
• Participants atteints d'une maladie intercurrente grave et incontrôlée qui limiterait le respect des exigences de l'étude, telles qu'évaluées par les antécédents, l'examen physique et le panel de chimie.