Enfortumab Vedotin med eller utan Pembrolizumab i sällsynta genitourinära tumörer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande rent adenokarcinom i urinblåsan, rent skivepitelcancer i urinblåsan eller behandlingsrefraktära testikelcellstumörer.
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom, enligt RECIST 1.1.
• Deltagarna måste ha en lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom definierad som nya eller progressiva lesioner vid tvärsnittsavbildning.
• Deltagare i kohorter A1, B1 och C1 måste ha fått anti-PD-1/PD-L1-terapi i alla sammanhang.
• Deltagare i kohorter A2, B2 och C2 måste vara naiva med immunkontrollpunkter.
• Deltagarna kan vara systemiska behandlingsnaiva förutom deltagare med testikelcellstumörer, som måste ha fått och vara refraktära mot alla standardalternativ för behandling med kurativ avsikt.
• Ålder >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus <= 1 (Karnofsky >= 70 %)

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin >= 9 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL
  • Blodplättar >= 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin <= 1,5 x övre normalgräns (ULN) (<= 3 x ULN hos deltagare med känd/misstänkt Gilberts sjukdom)
  • AST(SGOT/ALT(SGPT) <= 2,5 X institutionell övre normalgräns (ULN)
  • Kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min/1,73 m^2 enligt uppskattning per institutionsstandard.
• Behandlingsvävnadstillgänglighet före studien (tillräckligt med vävnad för 25 ofärgade objektglas) är obligatoriskt för inskrivning. Om vävnad bedöms vara otillräcklig/olämplig, kommer en ny biopsi att krävas före studieterapi.
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva deltagare är berättigade om vid stabil dos av högaktiv antiretroviral terapi (HAART) i minst 3 månader, CD4-talet är > 200 celler/mm^3 och virusmängden är omöjlig att upptäcka.
• Hepatit B-virus (HBV) positiva deltagare är berättigade om de har behandlats eller är på en lämplig kurs av antivirala medel vid studiestart och med planerad övervakning och hantering enligt lämplig vägledning. För tidigare behandlade deltagare eller de med tidigare infektion som har godkänts är profylax tillåten och hepatologisk konsultation rekommenderas.
• Hepatit C-virus (HCV) positiva deltagare är berättigade om deltagarna är på aktiv HCV-terapi vid studiestart och på en stabil dos av antivirala medel utan dokumenterade kliniskt signifikanta nedsatt leverfunktionstest eller hematologiska abnormiteter och med planerad övervakning och hantering enligt lämplig märkning, eller om de är efterbehandling för HCV. Deltagare som är positiva för hepatit C måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR).
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod (barriär, kirurgisk sterilisering, abstinens under hela studiedeltagandet och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen) .
• Män måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod (barriär, kirurgisk sterilisering, abstinens) under hela studiebehandlingen och upp till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Vi kommer också att rekommendera män med kvinnliga partner i fertil ålder att be kvinnliga partners att vara på en effektiv preventivmedel (hormonell, intrauterin enhet (IUD), kirurgisk sterilisering).
• Ammande deltagare måste vara villiga att avbryta amningen från studiebehandlingsstart till 4 månader efter den sista dosen av pembrolizumab och 3 veckor efter den sista dosen av EV.
• Deltagare måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Deltagare med tidigare prövningsläkemedel, kemoterapi, immunterapi eller någon tidigare strålbehandling (förutom palliativ benstyrd terapi) under de senaste 2 veckorna före den första studieläkemedlets administrering. Obs: FDA-godkänd hormonbehandling för behandling eller förebyggande av andra maligniteter (t.ex. bröstcancer, prostatacancer) tillåts fortsätta där utredaren anser att avbrytande av sådana terapier kan öka risken för sjukdomsprogression. Potentiella läkemedelsinteraktioner med det hormonella medlet kommer att bedömas av utredaren före inskrivningen.
• Deltagare med tidigare behandling med EV eller andra MMAE-baserade ADC.
• Deltagare med redan existerande sensorisk eller motorisk neuropati Grade >= 2.
• Historik med allvarliga allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som EV och/eller pembrolizumab.
• Symtomatiska eller obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Obs: Deltagare med tidigare behandlade hjärn- eller CNS-metastaser är berättigade om försökspersonerna har återhämtat sig från några akuta effekter av strålbehandling och inte behövt steroider, och någon strålbehandling av hela hjärnan eller någon stereotaktisk strålkirurgi avslutades minst 2 veckor innan studieterapin påbörjades .

• Deltagare kommer att uteslutas om de har en aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när de får pembrolizumab med undantag för:

  • Diabetes typ I, eksem, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling.
  • Personer som behöver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser <= 10 mg prednison eller motsvarande per dag.
  • Administrering av steroider för andra tillstånd via en väg som är känd för att resultera i minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation).
  • Patienter på systemisk intravenös eller oral kortikosteroidbehandling med undantag för fysiologiska doser av kortikosteroider (<= motsvarande prednison 10 mg/dag) eller andra immunsuppressiva medel som azatioprin eller ciklosporin A är uteslutna på grund av potentiell immunsuppression. För dessa patienter måste dessa uteslutna behandlingar avbrytas minst 1 vecka före behandlingsstart för korttidsanvändning (<= 14 dagar) eller avbrytas minst 4 veckor före behandlingsstart för långtidsanvändning (> 14 dagar). Dessutom är användning av kortikosteroider som premedicinering för kontrastförstärkta studier tillåten före behandlingsstart och vid studie.
• Historik av okontrollerad diabetes mellitus inom 3 månader före den första dosen av EV. Okontrollerad diabetes definieras som hemoglobin A1C (HbA1c) >= 8 % eller HbA1c mellan 7 och < 8 % med tillhörande diabetessymtom (polyuri eller polydipsi) som inte förklaras på annat sätt.
• Aktiv keratit eller sår på hornhinnan.
• Deltagare som har fått eller kommer att få ett levande vaccin inom 30 dagar före den första administreringen av studieintervention. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller ett levande virus är tillåtna. Lokalt godkända covid-19-vacciner är tillåtna.
• Gravida kvinnor utvärderade med ett positivt serum eller urin beta-humant koriongonadotropin (Beta-hCG) test vid screening.
• Deltagare med svår okontrollerad interkurrent sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, utvärderade av historia, fysisk undersökning och kemipanel.