Olaparib dans le cancer du pancréas avancé PALB2 (PALBOLA)

Critère d'intégration:

• Présente un adénocarcinome pancréatique confirmé histologiquement ou cytologiquement
• A un cancer du pancréas avancé (non résécable ou métastatique) selon la 8e édition de l'American Joint Committee on Cancer
• A une mutation documentée du gène PALB2 (germinal ou somatique) qui devrait être délétère ou suspectée.
• Présente au moins une lésion (mesurable) qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (ou IRM, si le sujet est allergique aux produits de contraste CT) et convient à une évaluation répétée selon les critères RECIST version 1.1.
• A une espérance de vie ≥16 semaines.
• Possède un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, tel qu'évalué dans les 3 jours suivant le début du traitement.
• A reçu au moins un traitement systémique pour une maladie avancée (maladie localement avancée ou métastatique).
• Possède une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 2 ; tous les tests de dépistage en laboratoire doivent être effectués dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
• Est un homme ou une femme âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.

Participants masculins L'utilisation de contraceptifs par les hommes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.

• Un participant masculin doit accepter d'utiliser la contraception détaillée à l'annexe D de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'Olaparib lors de rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec un WOPBP. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace ([voir l'annexe D pour les méthodes acceptables]) si elles sont en âge de procréer. Les patients masculins ne doivent pas donner de sperme pendant toute la période de prise d'olaparib et pendant 3 mois après la dernière dose. de l'olaparib.

Participantes L'utilisation de contraceptifs par les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour celles qui participent aux études cliniques.

• 11. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte* (Annexe D), si elle n'allaite pas et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :

  1. N'est pas un WOCBP tel que défini à l'Annexe D

     OU

  2. Un WOCBP qui s'engage à suivre les directives contraceptives de l'annexe D pendant la période de traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude.

La postménopause est définie comme :

• Aménorrhée depuis 1 an ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes
• Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette postménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
• ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
• ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle de plus d'un an depuis les dernières règles

• stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)

  • la preuve de non-procréation chez les femmes en âge de procréer est définie par un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1 (dans les 24 heures) et avant chaque cycle.

Consentement éclairé

• A (ou un représentant légalement acceptable le cas échéant) fourni un consentement éclairé écrit pour l'étude. Le participant peut également donner son consentement/assentiment pour de futures recherches biomédicales. Cependant, le participant peut participer à l'essai principal sans participer au FBR.

Critère d'exclusion:

• Présente une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Autres tumeurs malignes, sauf traitement curatif sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans, sauf : cancer de la peau non mélanique correctement traité, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), carcinome de l'endomètre de stade 1, grade 1.
• Présente un syndrome myélodysplasique/une leucémie myéloïde aiguë ou des caractéristiques évocatrices de SMD/AML.
• 3. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques incontrôlées et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer, en prouvant qu'ils sont stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et si les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base), aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion. . Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude à condition que ceux-ci aient été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression médullaire, à moins qu'ils ne soient considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
• 4. présente une perte de poids documentée > 10 % par rapport à la ligne de base lors du dépistage et/ou une diminution de l'ECOG PS à > 1 entre la visite et dans les 73 heures précédant la première dose de traitement.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Présente des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
• Toxicités persistantes (> Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie. Les patients préalablement traités par Oxaliplatine et ayant présenté une neuropathie ≤ G2 peuvent être inclus après consultation du médecin de l'étude.
• Patients considérés comme présentant un risque médical faible en raison d'un trouble médical grave et incontrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active et incontrôlée. Les exemples incluent, sans toutefois s'y limiter, une arythmie ventriculaire incontrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble épileptique majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue en tomodensitométrie haute résolution (HRCT). scan ou tout trouble psychiatrique qui interdit l’obtention d’un consentement éclairé.
• Est incapable d'avaler des médicaments administrés par voie orale ou chez les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Il s'agit d'un patient immunodéprimé, par exemple un patient dont on sait qu'il est sérologiquement positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

• A une hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C).

  • Le virus de l’hépatite B (VHB) actif est défini par un résultat connu positif à l’antigène de surface du VHB (AgHBs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'AgHBs) sont éligibles.
  • Les patients positifs aux anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

Thérapie antérieure/concomitante

• Tout traitement antérieur par inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib.
• A déjà reçu une chimiothérapie systémique, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude.
• A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-monoclonal dans les 4 semaines ou qui ne s'est pas rétabli (c.-à-d. <= G1 ou au départ) suite à des événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• 15. L'os comme seul site de maladie métastatique due au cancer du pancréas (maladie osseuse uniquement)
• 16. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent s'être remis de tout effet d'une intervention chirurgicale majeure.
• 17. Reçoit actuellement de puissants inhibiteurs connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
• 18. Reçoit actuellement des contenus forts connus (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• 19. A déjà reçu une greffe de moelle osseuse allogénique ou une double transplantation de sang de cordon ombilical (dUCBT).
• 20. A reçu une transfusion de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée à l'étude. Les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, s'ils ne sont pas effectués dans les 28 jours suivant la première dose d'intervention à l'étude.

Expérience d’études cliniques antérieures/concurrentielles

• 21.Patients qui participent actuellement ou ont participé à une autre étude clinique avec un produit expérimental administré au cours des 4 dernières semaines
• 22.Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.

Évaluations diagnostiques

• 23. présente un ECG au repos indiquant des conditions cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, selon le jugement de l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms, troubles électrolytiques, etc.) ou des patients avec congénital syndrome du QT long.
• 24.A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer , de l'avis de l'investigateur traitant.

Autres exclusions

• Présente une variante bénigne du gène PALB2 ou une variante de signification incertaine (ou inconnue) (VUS)
• A une histologie autre qu'un adénocarcinome pancréatique (par exemple, neuroendocrinien, adénosquameux, etc.)
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
• Est enceinte ou allaitante, ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 30 à 90 jours après la dernière dose du traitement d'essai.