Olaparib nel cancro pancreatico avanzato PALB2 (PALBOLA)

Criterio di inclusione:

• Ha un adenocarcinoma pancreatico confermato istologicamente o citologicamente
• Ha un cancro al pancreas avanzato (non resecabile o metastatico) secondo l'American Joint Committee on Cancer 8a edizione
• Presenta una mutazione documentata nel gene PALB2 (linea germinale o somatica) che si prevede sia deleteria o sospettata deleteria.
• Presenta almeno una lesione (misurabile) che può essere valutata accuratamente al basale mediante TC (o risonanza magnetica, se il soggetto è allergico ai mezzi di contrasto per TC) ed è adatta per una valutazione ripetuta secondo i criteri RECIST versione 1.1.
• Ha un'aspettativa di vita ≥16 settimane.
• Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1, valutato entro 3 giorni dall'inizio del trattamento.
• Ha ricevuto almeno un trattamento sistemico per la malattia avanzata (malattia localmente avanzata o metastatica).
• Ha una funzione d'organo adeguata come definito nella Tabella 2; tutti i test di laboratorio di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
• Sia maschio o femmina, che abbia almeno 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.

Partecipanti di sesso maschile L'uso di contraccettivi da parte degli uomini deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per i partecipanti agli studi clinici.

• Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione dettagliata nell'Appendice D di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di Olaparib quando ha rapporti sessuali con una donna incinta o con un WOPBP. Anche le partner dei pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace ([vedere l’appendice D per i metodi accettabili]) se sono in età fertile. I pazienti di sesso maschile non devono donare lo sperma durante il periodo di assunzione di olaparib e per i 3 mesi successivi all’ultima dose. di olaparib.

Partecipanti di sesso femminile L'uso di contraccettivi da parte delle donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano agli studi clinici.

• 11. Una partecipante donna può partecipare se non è incinta* (Appendice D), non allatta al seno e si applica almeno 1 delle seguenti condizioni:

  1. Non un WOCBP come definito nell'Appendice D

     O

  2. Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice D durante il periodo di trattamento e per almeno un mese dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.

La postmenopausa è definita come:

• Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
• Livelli dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo stimolante (FSH) nell’intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
• ovariectomia radioindotta con ultime mestruazioni > 1 anno fa
• Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione

• sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia)

  • l'evidenza di non gravidanza per le donne in età fertile è definita da un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1 (entro 24 ore) e prima di ogni ciclo.

Consenso informato

• Ha (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) ha fornito il consenso informato scritto per lo studio. Il partecipante può anche fornire il consenso/assenso per future ricerche biomediche. Tuttavia, il partecipante può partecipare alla sperimentazione principale senza partecipare all'FBR.

Criteri di esclusione:

• Presenta un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Altri tumori maligni, a meno che non siano trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni, tranne: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma endometriale di grado 1.
• Presenta sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o caratteristiche suggestive di MDS/AML.
• 3. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare se hanno dimostrato di essere stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e se eventuali sintomi neurologici sono tornati ai livelli basali), nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione . Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale, a meno che non si consideri, hanno ricevuto un trattamento definitivo per questo ed evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• 4. Presenta una perdita di peso documentata > 10% rispetto al basale durante lo screening e/o un calo del PS ECOG a > 1 tra la visita ed entro 73 ore prima della prima dose di terapia.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Presenta disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che potrebbero interferire con la cooperazione con i requisiti dello studio.
• Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia. I pazienti precedentemente trattati con ossaliplatino che hanno manifestato una neuropatia ≤ G2 possono essere inclusi previa consultazione con il medico dello studio
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, di una malattia sistemica non maligna o di un’infezione attiva e non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare interstiziale bilaterale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca di ottenere il consenso informato.
• Non è in grado di deglutire farmaci somministrati per via orale o pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• È un paziente immunocompromesso, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Ha un'epatite attiva nota (ad es. Epatite B o C).

  • Il virus dell'epatite B attivo (HBV) è definito da un risultato noto positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg).
  • I pazienti positivi per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

Terapia precedente/concomitante

• Qualsiasi trattamento precedente con inibitore di PARP, incluso Olaparib.
• Ha effettuato in precedenza chemioterapia sistemica, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia (ad eccezione di motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-monoclonale entro 4 settimane o chi non si è ripreso (ad es. <= G1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• 15. Osso come unica sede di malattia metastatica da cancro del pancreas (malattia esclusivamente ossea)
• 16. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da eventuali effetti di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
• 17. Sta attualmente ricevendo noti potenti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• 18. Attualmente sta ricevendo note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per gli altri agenti.
• 19. Ha ricevuto un precedente trapianto di midollo osseo allogenico o un doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
• 20. Ha ricevuto trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio. Le trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine sono accettabili, se non eseguite entro 28 giorni dalla prima dose dell'intervento in studio.

Esperienza in studi clinici precedenti/contemporanei

• 21. Pazienti che stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato nelle ultime 4 settimane
• 22. Pazienti con ipersensibilità nota a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.

Valutazioni diagnostiche

• 23. Presenta un ECG a riposo che indica condizioni cardiache incontrollate e potenzialmente reversibili, a giudizio dello sperimentatore (ad es. Ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento del QTcF> 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con malattie congenite sindrome del QT lungo.
• 24. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare , secondo il parere dello sperimentatore curante.

Altre esclusioni

• Ha una variante benigna del gene PALB2 o una variante di significato incerto (o sconosciuto) (VUS)
• Ha un'istologia diversa dall'adenocarcinoma pancreatico (ad esempio neuroendocrino, adenosquamoso ecc.)
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• È incinta o sta allattando al seno, o prevede di concepire o diventare padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o di screening fino a 30-90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio.