Olaparib a PALB2 előrehaladott hasnyálmirigyrákban (PALBOLA)

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt hasnyálmirigy-adenokarcinóma van
• Előrehaladott (nem reszekálható vagy áttétes) hasnyálmirigyrákja van az American Joint Committee on Cancer 8. kiadása szerint
• Dokumentált mutációja van a PALB2 génben (csíravonal vagy szomatikus), amely az előrejelzések szerint káros, vagy feltételezhetően káros.
• Legalább egy (mérhető) léziója van, amely CT-vizsgálattal (vagy MRI-vel, ha az alany allergiás a CT-kontrasztanyagra) már a kiinduláskor pontosan értékelhető, és a RECIST Version 1.1 kritériumai szerint ismételt értékelésre alkalmas.
• Várható élettartama ≥16 hét.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1, a kezelés megkezdését követő 3 napon belül értékelve.
• Legalább egy szisztémás kezelésben részesült előrehaladott betegség (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség) miatt.
• A 2. táblázatban meghatározott megfelelő szervműködéssel rendelkezik; minden szűrőlaboratóriumi vizsgálatot a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 10 napon belül el kell végezni.
• Férfi vagy nő, aki a beleegyezés aláírásakor legalább 18 éves.

Férfi résztvevők A férfiak fogamzásgátló alkalmazásának meg kell felelnie a klinikai vizsgálatokban részt vevők fogamzásgátlási módszereire vonatkozó helyi előírásoknak.

• Egy férfi résztvevőnek bele kell egyeznie a jelen protokoll D. függelékében részletezett fogamzásgátlási hirdetés használatába a kezelés ideje alatt, és legalább 3 hónapig az utolsó Olaparib adag beadását követően, ha terhes nővel vagy WOPBP-vel létesít nemi kapcsolatot. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási formát kell alkalmazniuk ([az elfogadható módszereket lásd a D. mellékletben]), ha fogamzóképes korúak. az olaparibból.

Női résztvevők A nők fogamzásgátló alkalmazásának meg kell felelnie a klinikai vizsgálatokban részt vevők fogamzásgátlási módszereire vonatkozó helyi előírásoknak.

• 11. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes* (D melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  1. Nem WOCBP a D függelékben meghatározottak szerint

     VAGY

  2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy követi a D. függelékben található fogamzásgátló útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább egy hónapig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követően.

A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

• Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
• Luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
• sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
• kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év

• műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)

  • A fogamzóképes korban lévő nők nem fogamzóképes státuszát negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel határozzák meg a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és igazolják a kezelés előtt az 1. napon (24 órán belül) és minden ciklus előtt.

Tájékozott hozzájárulás

• A vizsgálathoz írásos beleegyezését adta (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője). A résztvevő hozzájárulást/hozzájárulást is adhat a jövőbeni orvosbiológiai kutatásokhoz. A résztvevő azonban az FBR-ben való részvétel nélkül is részt vehet a főpróbában.

Kizárási kritériumok:

• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha 5 évnél hosszabb ideig nem kezelték a betegségre utaló jel nélkül, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt méhnyakrák, in situ duktális karcinóma (DCIS), 1. stádium, 1. fokozatú endometrium karcinóma.
• Myelodysplasiás szindrómája/akut mieloid leukémiája van, vagy MDS/AML-re utaló jelei vannak.
• 3. Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisban és/vagy karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő betegek. A korábban kezelt agyi áttéttel rendelkező alanyok részt vehetnek abban, hogy stabilak (legalábbis négy héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt képalkotó vizsgálattal végzett progresszió jele nélkül, és minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre . A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt mindaddig, amíg ezt legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy végleges kezelést kaptak erre, és 28 napig klinikailag stabil betegségre utaló jelek vannak.
• 4. Dokumentált testsúlycsökkenése a kiindulási értékhez képest > 10% a szűrés során és/vagy az ECOG PS >1-re csökkent a vizit között és a terápia első adagját megelőző 73 órán belül.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési zavara van, amely megzavarná a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Perzisztens toxicitások (>Közös terminológiai kritériumok a mellékhatásokhoz (CTCAE) 2. fokozat), amelyet korábbi rákterápia okoz, kivéve az alopeciát. A korábban oxaliplatinával kezelt betegek, akik ≤ G2 neuropátiát tapasztaltak, a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vonhatók be.
• Súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, kontrollálatlan fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatnak kitett betegek. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
• Nem képes lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, vagy olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgált gyógyszer felszívódását.
• Immunkompromittált betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).

• Ismert aktív hepatitisben szenved (pl. Hepatitis B vagy C).

  • Az aktív hepatitis B vírust (HBV) az ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény határozza meg. Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult.
  • A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.

Előzetes/egyidejű terápia

• Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés, beleértve az Olaparibot is.
• Korábban szisztémás kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy radioterápiában részesült (kivéve palliatív okokból) a vizsgálati kezelést megelőző 3 héten belül.
• Korábban 4 héten belül anti-monoklonális antitestet kapott, vagy nem gyógyult meg (pl. <= G1 vagy kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos események miatt.
• 15. A csont, mint a hasnyálmirigyrákból származó metasztatikus betegség egyetlen helye (csak csontos betegség)
• 16. Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
• 17. Jelenleg ismert erős CYP3A-gátlókat kap (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
• 18. Jelenleg ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
• 19. Korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáción (dUCBT) részesült.
• 20. Teljes vérátömlesztést kapott a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban. Vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzió elfogadható, ha nem hajtják végre a vizsgálati beavatkozás első adagját követő 28 napon belül.

Korábbi/egyidejű klinikai tanulmányi tapasztalat

• 21. Azok a betegek, akik jelenleg egy másik klinikai vizsgálatban vesznek részt, vagy vettek részt egy vizsgálati készítményben az elmúlt 4 hétben
• 22. Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.

Diagnosztikai értékelések

• 23. Nyugalmi EKG-ja van, amely a vizsgáló megítélése szerint kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás >500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett betegek hosszú QT szindróma.
• 24. A kórelőzménye vagy a jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez , a kezelő vizsgáló véleménye szerint.

Egyéb kizárások

• A PALB2 gén jóindulatú változata vagy bizonytalan (vagy ismeretlen) jelentőségű variánsa (VUS) van
• A hasnyálmirigy-adenokarcinómától eltérő szövettana (például neuroendokrin, adenosquamous stb.)
• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában
• A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 30-90 napig.