Olaparib bei fortgeschrittenem PALB2-Bauchspeicheldrüsenkrebs (PALBOLA)

Einschlusskriterien:

• Hat ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Pankreas-Adenokarzinom
• Hat fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Bauchspeicheldrüsenkrebs, laut American Joint Committee on Cancer 8. Auflage
• Hat eine Mutation im PALB2-Gen (Keimbahn oder somatisch) dokumentiert, die voraussichtlich schädlich ist oder vermutet wird.
• Hat mindestens eine Läsion (messbar), die zu Studienbeginn durch CT-Scan (oder MRT, wenn der Proband allergisch gegen CT-Kontrastmittel ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß den RECIST-Kriterien der Version 1.1 geeignet ist.
• Hat eine Lebenserwartung von ≥16 Wochen.
• Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von entweder 0 oder 1, der innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der Behandlung beurteilt wird.
• Hat mindestens eine systemische Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung (lokal fortgeschrittene oder metastasierende Erkrankung) erhalten.
• Hat eine ausreichende Organfunktion gemäß Tabelle 2; Alle Screening-Labortests sollten innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention durchgeführt werden.
• Ist männlich oder weiblich und muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.

Männliche Teilnehmer Die Verwendung von Verhütungsmitteln durch Männer sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen.

• Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis die in Anhang D dieses Protokolls beschriebene Verhütungsmethode anzuwenden, wenn er Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einem WOPBP hat. Auch die Partnerinnen männlicher Patienten sollten eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden ([akzeptable Methoden siehe Anhang D]), wenn sie im gebärfähigen Alter sind. Männliche Patienten sollten während der gesamten Einnahmedauer von Olaparib und für 3 Monate nach der letzten Dosis kein Sperma spenden von Olaparib.

Weibliche Teilnehmer Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmer an klinischen Studien stehen.

• 11. Eine Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger* (Anhang D) ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

  1. Kein WOCBP im Sinne von Anhang D

     ODER

  2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang D während des Behandlungszeitraums und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis der Studienintervention zu befolgen.

Postmenopausal ist definiert als:

• Amenorrhoe für 1 Jahr oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen
• Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
• Strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
• Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Abstand von mehr als einem Jahr seit der letzten Menstruation

• chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie)

  • Der Nachweis des nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter wird durch einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen nach der Studienbehandlung definiert und vor der Behandlung am ersten Tag (innerhalb von 24 Stunden) und vor jedem Zyklus bestätigt.

Einverständniserklärung

• Hat (oder gegebenenfalls ein rechtlich akzeptabler Vertreter) eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abgegeben. Der Teilnehmer kann auch seine Einwilligung/Einwilligung für zukünftige biomedizinische Forschung erteilen. Der Teilnehmer kann jedoch am Hauptversuch teilnehmen, ohne am FBR teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Andere bösartige Erkrankungen, es sei denn, sie wurden kurativ behandelt und es gab seit ≥ 5 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung, außer: ausreichend behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter in situ-Zervixkrebs, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Endometriumkarzinom im Stadium 1, Grad 1.
• Hat ein myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie oder Merkmale, die auf MDS/AML hinweisen.
• 3. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen und/oder karzinomatöser Meningitis. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie nachweislich stabil sind (mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Testbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt) und keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen vorliegen . Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden. Patienten mit Rückenmarkskompression, sofern nicht davon ausgegangen wird, dass sie hierfür eine endgültige Behandlung erhalten haben und der Nachweis einer klinisch stabilen Erkrankung für 28 Tage vorliegt.
• 4. Hat während des Screenings einen dokumentierten Gewichtsverlust von > 10 % gegenüber dem Ausgangswert und/oder einen Rückgang des ECOG-PS auf > 1 zwischen den Besuchen und innerhalb von 73 Stunden vor der ersten Therapiedosis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.
• Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Alopezie. Patienten, die zuvor mit Oxaliplatin behandelt wurden und bei denen eine Neuropathie ≤ G2 auftrat, können nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
• Patienten, bei denen aufgrund einer schwerwiegenden, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht-malignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion ein geringes medizinisches Risiko gilt. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Ist nicht in der Lage, oral verabreichte Medikamente zu schlucken oder Patienten mit Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Ist ein immungeschwächter Patient, z. B. ein Patient, bei dem bekannt ist, dass er serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurde.

• Hat eine bekannte aktive Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C).

  • Ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) wird durch ein bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers und Fehlen von HBsAg).
  • Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper kommen nur in Frage, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.

Vorherige/begleitende Therapie

• Jegliche vorherige Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Olaparib.
• Hat innerhalb von 3 Wochen vor der Studienbehandlung zuvor eine systemische Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten.
• Hat innerhalb von 4 Wochen zuvor eine Therapie mit einem antimonoklonalen Antikörper erhalten oder hat sich nicht erholt (d. h. <= G1 oder zu Studienbeginn) aufgrund unerwünschter Ereignisse aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• 15. Knochen als einziger Ort metastatischer Erkrankungen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (nur Knochenerkrankung)
• 16. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• 17. Erhält derzeit bekannte starke CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Proteaseinhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
• 18. Erhält derzeit bekanntermaßen starke Medikamente (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßige CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• 19. Hat zuvor eine allogene Knochenmarktransplantation oder eine doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT) erhalten.
• 20. Hat in den letzten 120 Tagen vor Studienbeginn eine Vollbluttransfusion erhalten. Transfusionen von gepackten roten Blutkörperchen und Blutplättchen sind akzeptabel, wenn sie nicht innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.

Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

• 21. Patienten, die derzeit an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder teilgenommen haben, das in den letzten 4 Wochen verabreicht wurde
• 22. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.

Diagnostische Beurteilungen

• 23. Hat ein Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfer beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
• 24. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse des Versuchs verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer des Versuchs beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.

Andere Ausschlüsse

• Hat eine gutartige Variante des PALB2-Gens oder eine Variante mit ungewisser (oder unbekannter) Bedeutung (VUS)
• Hat eine andere Histologie als ein Pankreas-Adenokarzinom (z. B. neuroendokrines, adenosquamöses usw.)
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Beurteilung des Prüfers, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 30–90 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.