Olaparib w zaawansowanym raku trzustki PALB2 (PALBOLA)

Kryteria przyjęcia:

• Ma histologicznie lub cytologicznie potwierdzony gruczolakorak trzustki
• Ma zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) raka trzustki według Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka, wydanie 8
• Udokumentował mutację w genie PALB2 (zarodkową lub somatyczną), która według przewidywań jest szkodliwa lub istnieje podejrzenie, że jest szkodliwa.
• Ma co najmniej jedną zmianę (mierzalną), którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (lub rezonansu magnetycznego, jeśli pacjent jest uczulony na środki kontrastowe do tomografii komputerowej) i nadaje się do ponownej oceny zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1.
• Ma oczekiwaną długość życia ≥16 tygodni.
• Ma status sprawności 0 lub 1 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), oceniany w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Otrzymał co najmniej jedno leczenie ogólnoustrojowe z powodu zaawansowanej choroby (choroba miejscowo zaawansowana lub choroba z przerzutami).
• Ma odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano w Tabeli 2; wszystkie przesiewowe badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
• Jest mężczyzną lub kobietą i ma ukończone 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.

Uczestnicy płci męskiej Stosowanie antykoncepcji przez mężczyzn powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji obowiązującymi osoby biorące udział w badaniach klinicznych.

• Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji opisanej szczegółowo w Załączniku D do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki Olaparybu, podczas stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z WOPBP. Partnerki pacjentów płci męskiej powinny również stosować wysoce skuteczną formę antykoncepcji ([dopuszczalne metody, patrz załącznik D]), jeśli są w wieku rozrodczym. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia przez cały okres przyjmowania olaparybu i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. olaparybu.

Uczestnicy Kobiety Stosowanie antykoncepcji przez kobiety powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji obowiązującymi osoby biorące udział w badaniach klinicznych.

• 11. Uczestnik może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży* (Załącznik D), nie karmi piersią i spełnia co najmniej 1 z poniższych warunków:

  1. Nie jest WOCBP w rozumieniu Załącznika D

     LUB

  2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku D podczas okresu leczenia i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanej interwencji.

Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

• Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych
• Poziom hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50. roku życia
• wycięcie jajników po napromienianiu z ostatnią miesiączką >1 rok temu
• Menopauza wywołana chemioterapią z odstępem > 1 roku od ostatniej miesiączki

• sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)

  • dowód na to, że kobiety w wieku rozrodczym nie mogą zajść w ciążę, jest definiowany na podstawie ujemnego wyniku testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzany przed leczeniem w pierwszym dniu (w ciągu 24 godzin) i przed każdym cyklem.

Świadoma zgoda

• Czy (lub prawnie akceptowalny przedstawiciel, jeśli ma to zastosowanie) dostarczył pisemną świadomą zgodę na badanie. Uczestnik może także wyrazić zgodę/zgodę na przyszłe badania biomedyczne. Uczestnik może jednak wziąć udział w badaniu głównym bez udziału w FBR.

Kryteria wyłączenia:

• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Inny nowotwór złośliwy, o ile nie jest leczony leczniczo bez objawów choroby przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego leczniczo raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium w stadium 1, stopnia 1.
• Ma zespół mielodysplastyczny/ostrą białaczkę szpikową lub cechy sugerujące MDS/AML.
• 3. Pacjenci z objawowymi, niekontrolowanymi przerzutami do mózgu i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu może wziąć udział pacjent z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, jeśli jego stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką próbnego leczenia i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​stanu wyjściowego), brak dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu . Pacjent może otrzymać stałą dawkę kortykosteroidów przed badaniem i w jego trakcie, pod warunkiem że rozpoczęto leczenie co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali z tego powodu ostateczne leczenie i udokumentowano klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• 4. Ma udokumentowaną utratę masy ciała o > 10% w stosunku do wartości wyjściowych podczas badań przesiewowych i/lub spadek PS ECOG do > 1 pomiędzy wizytami oraz w ciągu 73 godzin przed pierwszą dawką terapii.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
• Trwałe toksyczności (>Wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) stopień 2) spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia. Pacjenci wcześniej leczeni oksaliplatyną, u których wystąpiła neuropatia ≤ G2, mogą zostać włączeni po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Pacjenci uznani za obarczonych niskim ryzykiem medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego schorzenia, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowaną arytmię komorową, niedawny (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT). skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.
• Nie jest w stanie połykać leków podawanych doustnie lub pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• To pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

• Czy u pacjenta występuje aktywne zapalenie wątroby (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C).

  • Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) definiuje się na podstawie znanego dodatniego wyniku antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak HBsAg).
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.

Terapia wcześniejsza/równoczesna

• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym Olaparibem.
• Czy przeszedł wcześniej chemioterapię ogólnoustrojową, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię (z wyjątkiem powodów paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed leczeniem objętym badaniem.
• Czy otrzymał wcześniej leczenie przeciwciałem antymonoklonalnym w ciągu 4 tygodni lub który nie wyzdrowiał (tj. <= G1 lub na początku badania) ze zdarzeń niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• 15. Kość jako jedyne miejsce przerzutów raka trzustki (choroba tylko kości)
• 16. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem, a pacjenci muszą powrócić do zdrowia po wszelkich skutkach poważnych zabiegów chirurgicznych.
• 17. Czy obecnie otrzymuje znane silne inhibitory CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wymywania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
• 18. Czy obecnie otrzymuje znane mocne (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukania przed rozpoczęciem leczenia olaparybem wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• 19. Otrzymał wcześniej allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
• 20. W ciągu ostatnich 120 dni przed przystąpieniem do badania otrzymał transfuzję krwi pełnej. Dopuszczalne są transfuzje koncentratów krwinek czerwonych i płytek krwi, jeśli nie zostaną wykonane w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanej interwencji.

Wcześniejsze/równoczesne doświadczenie w badaniach klinicznych

• 21. Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą lub brali udział w innym badaniu klinicznym z zastosowaniem badanego produktu podawanego w ciągu ostatnich 4 tygodni
• 22. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.

Oceny diagnostyczne

• 23. Czy spoczynkowe EKG wskazuje na niekontrolowaną, potencjalnie odwracalną chorobę serca, w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowaną objawową arytmię, zastoinową niewydolność serca, wydłużenie QTcF > 500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjentów z wrodzonymi wadami zespół długiego QT.
• 24. Czy ma w przeszłości lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w jego najlepszym interesie zdaniem badacza prowadzącego.

Inne wyłączenia

• Ma łagodny wariant genu PALB2 lub wariant o niepewnym (lub nieznanym) znaczeniu (VUS)
• Ma inną histologię niż gruczolakorak trzustki (na przykład neuroendokrynny, gruczolakorak itp.)
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, że będzie przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej, aż do 30–90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.