Olaparibe no câncer de pâncreas avançado PALB2 (PALBOLA)

Critério de inclusão:

• Tem um adenocarcinoma pancreático confirmado histologicamente ou citologicamente
• Tem câncer de pâncreas avançado (irressecável ou metastático) pelo American Joint Committee on Cancer 8ª Edição
• Possui mutação documentada no gene PALB2 (linhagem germinativa ou somática) que se prevê ser deletéria ou suspeita de ser deletéria.
• Tem pelo menos uma lesão (mensurável) que pode ser avaliada com precisão no início do estudo por tomografia computadorizada (ou ressonância magnética, se o sujeito for alérgico a meios de contraste de tomografia computadorizada) e é adequada para avaliação repetida de acordo com os critérios RECIST versão 1.1.
• Tem expectativa de vida ≥16 semanas.
• Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, conforme avaliado dentro de 3 dias após o início do tratamento.
• Recebeu pelo menos um tratamento sistêmico para doença avançada (doença localmente avançada ou metastática).
• Tem função orgânica adequada conforme definido na Tabela 2; todos os testes laboratoriais de triagem devem ser realizados dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo.
• Seja homem ou mulher, que tenha pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.

Participantes do sexo masculino O uso de contraceptivos por homens deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos.

• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contracepção detalhada no Apêndice D deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose de Olaparibe ao ter relações sexuais com uma mulher grávida ou com um WOPBP. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma de contracepção altamente eficaz ([ver apêndice D para métodos aceitáveis]) se tiverem potencial para engravidar. Os pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de tratamento com olaparibe e por 3 meses após a última dose de olaparibe.

Participantes do sexo feminino O uso de anticoncepcionais pelas mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aquelas que participam de estudos clínicos.

• 11. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida* (Apêndice D), não amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições:

  1. Não é um WOCBP conforme definido no Apêndice D

     OU

  2. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas no Apêndice D durante o período de tratamento e por pelo menos um mês após a última dose da intervenção do estudo.

A pós-menopausa é definida como:

• Amenorreica por 1 ano ou mais após interrupção de tratamentos hormonais exógenos
• Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
• ooforectomia induzida por radiação com última menstruação há >1 ano
• menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação

• esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)

  • a evidência de status não fértil para mulheres com potencial para engravidar é definida com teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1 (dentro de 24 horas) e antes de cada ciclo.

Consentimento Informado

• Forneceu (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) consentimento informado por escrito para o estudo. O participante também pode fornecer consentimento/assentimento para futuras pesquisas biomédicas. Contudo, o participante poderá participar do ensaio principal sem participar do FBR.

Critério de exclusão:

• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. Outras doenças malignas, a menos que tratadas curativamente, sem evidência de doença por ≥5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial de grau 1.
• Tem síndrome mielodisplásica/leucemia mieloide aguda ou características sugestivas de SMD/LMA.
• 3. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar provando que estão estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram aos valores basais), sem evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes . O paciente pode receber uma dose estável de corticosteróides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que sejam considerados como tendo recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• 4.Tem uma perda de peso documentada> 10% da linha de base durante a triagem e/ou declínio no ECOG PS para> 1 entre a visita e nas 73 horas anteriores à primeira dose da terapia.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Toxicidades persistentes (> Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia. Pacientes previamente tratados com Oxaliplatina que apresentaram neuropatia ≤ G2 podem ser incluídos após consulta com o médico do estudo
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) exame ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção do consentimento informado.
• É incapaz de engolir medicamentos administrados por via oral ou pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo.
• É um paciente imunocomprometido, por exemplo, pacientes que são conhecidos por serem sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

• Tem uma hepatite ativa conhecida (ou seja, Hepatite B ou C).

  • O vírus da hepatite B ativo (HBV) é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis.
  • Pacientes positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

Terapia prévia/concomitante

• Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo Olaparib.
• Tem quimioterapia sistêmica anterior, terapia direcionada de pequenas moléculas ou radioterapia (exceto por razões paliativas) nas 3 semanas anteriores ao tratamento do estudo.
• Recebeu terapia anterior com um anticorpo antimonoclonal nas últimas 4 semanas ou não se recuperou (ou seja, <= G1 ou no início do estudo) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• 15. Osso como único local de doença metastática de câncer de pâncreas (doença apenas óssea)
• 16. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• 17. Está atualmente recebendo inibidores potentes do CYP3A (ex. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por ex. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de eliminação necessário antes de iniciar o olaparibe é de 2 semanas.
• 18. Está recebendo atualmente forte (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (por ex. bosentano, efavirenz, modafinil). O período de eliminação necessário antes de iniciar o olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• 19. Recebeu transplante alogênico de medula óssea anterior ou transplante duplo de sangue do cordão umbilical (dUCBT).
• 20. Recebeu transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo. Concentrados de glóbulos vermelhos e transfusões de plaquetas são aceitáveis, se não forem realizadas dentro de 28 dias após a primeira dose da intervenção do estudo.

Experiência anterior/simultânea em estudos clínicos

• 21. Pacientes que estão participando atualmente ou participaram de outro estudo clínico com um produto experimental administrado nas últimas 4 semanas
• 22.Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.

Avaliações diagnósticas

• 23. Tem ECG de repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do QTcF> 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.), ou pacientes com doenças congênitas síndrome do QT longo.
• 24.Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do ensaio, ou não é do melhor interesse do sujeito participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento.

Outras exclusões

• Tem uma variante benigna do gene PALB2 ou variante de significado incerto (ou desconhecido) (VUS)
• Tem uma histologia diferente de adenocarcinoma pancreático (por exemplo, neuroendócrino, adenoescamoso, etc.)
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do ensaio, começando com a pré-triagem ou consulta de triagem até 30-90 dias após a última dose do tratamento experimental.