Olaparib bij PALB2 geavanceerde pancreaskanker (PALBOLA)

Inclusiecriteria:

• Heeft een histologisch of cytologisch bevestigd pancreasadenocarcinoom
• Heeft gevorderde (niet-reseceerbare of gemetastaseerde) alvleesklierkanker volgens American Joint Committee on Cancer 8e editie
• Heeft een gedocumenteerde mutatie in het PALB2-gen (kiemlijn of somatisch) waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is of vermoedelijk schadelijk is.
• Heeft ten minste één laesie (meetbaar) die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld door middel van een CT-scan (of MRI, als de patiënt allergisch is voor CT-contrastmiddelen) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens de criteria van RECIST versie 1.1.
• Heeft een levensverwachting ≥16 weken.
• Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 of 1, zoals beoordeeld binnen 3 dagen na aanvang van de behandeling.
• Heeft ten minste één systemische behandeling ondergaan voor gevorderde ziekte (lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte).
• Heeft een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in Tabel 2; alle screeningslaboratoriumtests moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de onderzoeksinterventie worden uitgevoerd.
• Man of vrouw is, die ten minste 18 jaar oud is op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

Mannelijke deelnemers Het gebruik van anticonceptiemiddelen door mannen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

• Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in bijlage D van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis Olaparib wanneer hij geslachtsgemeenschap heeft met een zwangere vrouw of met een WOPBP. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken ([zie bijlage D voor aanvaardbare methoden]) als zij zwanger kunnen worden. Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren gedurende de periode dat zij olaparib gebruiken en gedurende 3 maanden na de laatste dosis. van olaparib.

Vrouwelijke deelnemers Het gebruik van anticonceptiemiddelen door vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

• 11. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger* (Bijlage D) is, geen borstvoeding geeft en minimaal 1 van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  1. Geen WOCBP zoals gedefinieerd in bijlage D

     OF

  2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen in bijlage D te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie.

Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

• Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
• Niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in de postmenopauze bij vrouwen onder de 50 jaar
• door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
• door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van >1 jaar sinds de laatste menstruatie

• chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)

  • bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt gedefinieerd met een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na de onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1 (binnen 24 uur) en vóór elke cyclus.

Geïnformeerde toestemming

• Heeft (of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger, indien van toepassing) schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voor het onderzoek. Ook kan de deelnemer toestemming geven voor toekomstig biomedisch onderzoek. De deelnemer kan echter wel deelnemen aan de hoofdproef zonder deel te nemen aan de FBR.

Uitsluitingscriteria:

• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist. Andere maligniteiten, tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de baarmoederhals, ductaal carcinoom in situ (DCIS), fase 1, graad 1 endometriumcarcinoom.
• Heeft myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• 3. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen, bewezen dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen . De patiënt kan vóór en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, op voorwaarde dat hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat zij hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en dat er gedurende 28 dagen sprake is van een klinisch stabiele ziekte.
• 4. Heeft een gedocumenteerd gewichtsverlies van > 10% ten opzichte van de uitgangswaarde tijdens screening en/of een afname van de ECOG PS naar > 1 tussen bezoeken en binnen 73 uur voorafgaand aan de eerste dosis therapie.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een bekende psychiatrische stoornis of verslavingsstoornis die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
• Aanhoudende toxiciteiten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia. Patiënten die eerder zijn behandeld met Oxaliplatina en die een ≤ G2-neuropathie hebben ervaren, kunnen worden geïncludeerd na overleg met de onderzoeksarts.
• Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze een laag medisch risico lopen vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, een niet-kwaadaardige systemische ziekte of een actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige epilepsiestoornis, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Is niet in staat oraal toegediende medicatie door te slikken of bij patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
• Is een patiënt met een verzwakt immuunsysteem, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

• Heeft een bekende actieve hepatitis (d.w.z. Hepatitis B of C).

  • Actief hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat. Patiënten met een vroegere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

Voorafgaande/gelijktijdige therapie

• Elke eerdere behandeling met PARP-remmer, inclusief Olaparib.
• Heeft eerder systemische chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of radiotherapie (behalve om palliatieve redenen) gehad binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
• Heeft binnen 4 weken eerder een behandeling met een anti-monoklonaal antilichaam gekregen of is nog niet hersteld (d.w.z. <= G1 of bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• 15. Bot als enige plaats van metastatische ziekte door pancreaskanker (ziekte alleen bot)
• 16. Een grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling en de patiënten moeten hersteld zijn van de eventuele gevolgen van een grote operatie.
• 17. Krijgt momenteel bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers geboost met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van olaparib is 2 weken.
• 18. Ontvangt momenteel bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode vóór het starten van olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• 19. Heeft eerder een allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT) ondergaan.
• 20. Heeft in de afgelopen 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een volbloedtransfusie gekregen. Transfusies van rode bloedcellen en bloedplaatjes zijn acceptabel, als ze niet binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie worden uitgevoerd.

Eerdere/gelijktijdige klinische onderzoekservaring

• 21. Patiënten die momenteel deelnemen of hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek waarbij in de afgelopen vier weken een onderzoeksproduct is toegediend
• 22. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of voor één van de hulpstoffen van het product.

Diagnostische beoordelingen

• 23. Heeft een rust-ECG die wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren hartafwijkingen. lang QT-syndroom.
• 24. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon zou zijn om deel te nemen , naar de mening van de behandelend onderzoeker.

Andere uitsluitingen

• Heeft een goedaardige variant van het PALB2-gen of een variant van onzekere (of onbekende) betekenis (VUS)
• Heeft een andere histologie dan adenocarcinoom van de pancreas (bijvoorbeeld neuro-endocrien, adenosquameus etc.)
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.
• Zwanger bent of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het pre-screening- of screeningbezoek tot en met 30-90 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.