Olaparib en el cáncer de páncreas avanzado PALB2 (PALBOLA)

Criterios de inclusión:

• Tiene un adenocarcinoma de páncreas confirmado histológicamente o citológicamente.
• Tiene cáncer de páncreas avanzado (irresecable o metastásico) según el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer, octava edición
• Tiene una mutación documentada en el gen PALB2 (de línea germinal o somática) que se predice que será perjudicial o se sospecha que es perjudicial.
• Tiene al menos una lesión (medible) que puede evaluarse con precisión al inicio mediante una tomografía computarizada (o una resonancia magnética, si el sujeto es alérgico a los medios de contraste para tomografía computarizada) y es adecuada para una evaluación repetida según los criterios RECIST Versión 1.1.
• Tiene una esperanza de vida ≥16 semanas.
• Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1, evaluado dentro de los 3 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Ha recibido al menos un tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada (enfermedad localmente avanzada o metastásica).
• Tiene una función orgánica adecuada como se define en la Tabla 2; Todas las pruebas de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Sea hombre o mujer, que tenga al menos 18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.

Participantes masculinos El uso de anticonceptivos por parte de los hombres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

• Un participante masculino debe aceptar utilizar el anuncio de anticoncepción detallado en el Apéndice D de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis de Olaparib al tener relaciones sexuales con una mujer embarazada o con un WOPBP. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz ([consulte el apéndice D para conocer los métodos aceptables]) si están en edad fértil. Los pacientes masculinos no deben donar esperma durante el período de toma de olaparib y durante los 3 meses posteriores a la última dosis. de olaparib.

Participantes femeninas El uso de anticonceptivos por parte de las mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

• 11. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada* (Apéndice D), no está amamantando y se aplica al menos 1 de las siguientes condiciones:

  1. No es un WOCBP según se define en el Apéndice D

     O

  2. Un WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice D durante el período de tratamiento y durante al menos un mes después de la última dosis de la intervención del estudio.

La posmenopausia se define como:

• Amenorrea durante 1 año o más después del cese de tratamientos hormonales exógenos
• Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
• ooforectomía inducida por radiación con la última menstruación hace >1 año
• menopausia inducida por quimioterapia con un intervalo >1 año desde la última menstruación

• esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)

  • La evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil se define con una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 28 días posteriores al tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1 (dentro de las 24 horas) y antes de cada ciclo.

Consentimiento informado

• Ha proporcionado (o un representante legalmente aceptable, si corresponde) su consentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también puede dar su consentimiento/asentimiento para futuras investigaciones biomédicas. Sin embargo, el participante podrá participar en el ensayo principal sin participar en la FBR.

Criterio de exclusión:

• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Otras neoplasias malignas, a menos que se traten de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (CDIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1.
• Tiene síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o características que sugieren MDS/AML.
• 3. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar si se demuestra que están estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico ha regresado a los valores iniciales), sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas. . El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos hayan comenzado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para ello y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• 4. Tiene una pérdida de peso documentada> 10% desde el inicio durante la selección y/o una disminución en el ECOG PS a> 1 entre la visita y dentro de las 73 horas anteriores a la primera dosis de la terapia.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Toxicidad persistente (>Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) grado 2) causadas por terapias previas contra el cáncer, excluida la alopecia. Los pacientes tratados previamente con oxaliplatino que experimentaron una neuropatía ≤ G2 pueden incluirse después de consultar con el médico del estudio.
• Pacientes considerados en riesgo médico deficiente debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) exploración o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• No puede tragar medicamentos administrados por vía oral o pacientes con trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del medicamento del estudio.
• Es un paciente inmunocomprometido, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

• Tiene una hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C).

  • El virus de la hepatitis B activo (VHB) se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Son elegibles los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B y ausencia de HBsAg).
  • Los pacientes con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

Terapia previa/concomitante

• Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido Olaparib.
• Ha recibido quimioterapia sistémica previa, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
• Ha recibido terapia previa con un anticuerpo antimonoclonal dentro de las 4 semanas o no se ha recuperado (es decir, <= G1 o al inicio) de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes.
• 15. El hueso como único sitio de enfermedad metastásica por cáncer de páncreas (enfermedad sólo ósea)
• 16. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• 17. Actualmente está recibiendo inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
• 18. Actualmente está recibiendo conocidos fuertes (p. ej. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. ej. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• 19.Ha recibido previamente un trasplante alogénico de médula ósea o un doble trasplante de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
• 20. Ha recibido transfusiones de sangre completa en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio. Las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas son aceptables, si no se realizan dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos.

• 21. Pacientes que actualmente participan o han participado en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en las últimas 4 semanas.
• 22. Pacientes con hipersensibilidad conocida al olaparib o cualquiera de los excipientes del producto.

Evaluaciones diagnósticas

• 23.Tiene un ECG en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, según lo juzgue el investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con enfermedades congénitas Síndrome de QT largo.
• 24.Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar , en opinión del investigador tratante.

Otras exclusiones

• Tiene una variante benigna del gen PALB2 o una variante de significado incierto (o desconocido) (VUS)
• Tiene una histología distinta al adenocarcinoma de páncreas (por ejemplo, neuroendocrino, adenoescamoso, etc.)
• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de selección previa o de selección hasta 30 a 90 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.