Olaparib i PALB2 Advanced Pancreatic Cancer (PALBOLA)

Inklusionskriterier:

• Har ett histologiskt eller cytologiskt bekräftat pankreasadenokarcinom
• Har avancerad (ej opererbar eller metastaserad) pankreascancer av American Joint Committee on Cancer 8:e upplagan
• Har dokumenterad mutation i PALB2-genen (germline eller somatisk) som förutspås vara skadlig eller misstänkt skadlig.
• Har minst en lesion (mätbar) som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT-skanning (eller MRT, om patienten är allergisk mot CT-kontrastmedel) och är lämplig för upprepad bedömning enligt RECIST Version 1.1-kriterier.
• Har en förväntad livslängd ≥16 veckor.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på antingen 0 eller 1, bedömd inom 3 dagar efter behandlingens start.
• Har fått minst en systemisk behandling för avancerad sjukdom (lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom).
• Har adekvat organfunktion enligt tabell 2; alla screeninglaboratorietester ska utföras inom 10 dagar innan studieinsatsen påbörjas.
• Är man eller kvinna, som är minst 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

Manliga deltagare Preventivmedelsanvändning av män bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier.

• En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel som beskrivs i bilaga D till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av Olaparib vid samlag med gravid kvinna eller med en WOPBP. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel ([se bilaga D för acceptabla metoder]) om de är i fertil ålder Manliga patienter bör inte donera spermier under hela perioden de tar olaparib och under 3 månader efter den sista dosen av olaparib.

Kvinnliga deltagare Preventivmedelsanvändning av kvinnor bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier.

• 11. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid* (bilaga D), inte ammar och minst 1 av följande villkor gäller:

  1. Inte en WOCBP enligt definitionen i bilaga D

     ELLER

  2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga D under behandlingsperioden och i minst en månad efter den sista dosen av studieintervention.

Postmenopausal definieras som:

• Amenorro i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
• Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för kvinnor under 50
• strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
• kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens

• kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

  • bevis på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder definieras med negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftas före behandling på dag 1 (inom 24 timmar) och före varje cykel.

Informerat samtycke

• Har (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnat skriftligt informerat samtycke till studien. Deltagaren kan också lämna samtycke/samtycke för framtida biomedicinsk forskning. Däremot får deltagaren delta i huvudförsöket utan att delta i FBR.

Exklusions kriterier:

• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Annan malignitet såvida den inte behandlats kurativt utan tecken på sjukdom i ≥5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1.
• Har myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller drag som tyder på MDS/AML.
• 3. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser och/eller karcinomatös meningit. Försöksperson med tidigare behandlad hjärnmetastasering kan delta, bevisat att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser . Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
• 4. Har en dokumenterad viktnedgång > 10 % från baslinjen under screening och/eller minskning av ECOG PS till >1 mellan besöket och inom 73 timmar före första behandlingsdos.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en känd psykiatrisk eller missbrukssjukdom som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Ihållande toxicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci. Patienter som tidigare behandlats med Oxaliplatinum och som upplevt en ≤ G2 neuropati kan inkluderas efter samråd med studieläkaren
• Patienter som anses ha låg medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Kan inte svälja oralt administrerat läkemedel eller patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen.
• Är en immunsupprimerad patient, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).

• Har en känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C).

  • Aktivt hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade.
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

Tidigare/samtidig behandling

• All tidigare behandling med PARP-hämmare, inklusive Olaparib.
• Har tidigare systemisk kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor före studiebehandling.
• Har tidigare fått behandling med en antimonoklonal antikropp inom 4 veckor eller som inte har återhämtat sig (dvs. <= G1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• 15. Ben som enda platsen för metastaserande sjukdom från pankreascancer (enbart bensjukdom)
• 16. En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• 17. Får för närvarande kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• 18. Får för närvarande kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• 19. Har tidigare genomgått allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
• 20. Har fått en helblodstransfusion under de senaste 120 dagarna före inträde i studien. Packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla, om de inte utförs inom 28 dagar efter den första dosen av studieinterventionen.

Tidigare/samtidig klinisk studieerfarenhet

• 21. Patienter som för närvarande deltar eller har deltagit i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt som administrerats under de senaste 4 veckorna
• 22. Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.

Diagnostiska bedömningar

• 23. Har vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kronisk hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfödd långt QT-syndrom.
• 24. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta , enligt den behandlande utredarens uppfattning.

Andra undantag

• Har en godartad variant av PALB2-genen eller variant av osäker (eller okänd) betydelse (VUS)
• Har en annan histologi än adenokarcinom i bukspottkörteln (till exempel neuroendokrina, adenosquamous etc.)
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 30-90 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.