Olaparib i PALB2 Advanced Pancreatic Cancer (PALBOLA)

Inklusionskriterier:

• Har et histologisk eller cytologisk bekræftet pancreas adenocarcinom
• Har fremskreden (ikke-operabel eller metastatisk) kræft i bugspytkirtlen af ​​American Joint Committee on Cancer 8. udgave
• Har dokumenteret mutation i PALB2-genet (kimlinje eller somatisk), som forudsiges at være skadelig eller mistænkt skadelig.
• Har mindst én læsion (målbar), der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT-scanning (eller MR, hvis forsøgspersonen er allergisk over for CT-kontrastmidler) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til RECIST Version 1.1-kriterier.
• Har en forventet levetid ≥16 uger.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på enten 0 eller 1, som vurderet inden for 3 dage efter behandlingsstart.
• Har modtaget mindst én systemisk behandling for fremskreden sygdom (lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom).
• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 2; alle screeningslaboratorietest skal udføres inden for 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesintervention.
• Er mand eller kvinde, som er mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

Mandlige deltagere Svangerskabsforebyggende brug af mænd bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

• En mandlig deltager skal indvillige i at bruge prævention som beskrevet i Appendiks D til denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis Olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en WOPBP. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform ([se appendiks D for acceptable metoder]), hvis de er i den fødedygtige alder Mandlige patienter bør ikke donere sæd i hele den periode, de tager olaparib og i 3 måneder efter den sidste dosis af olaparib.

Kvindelige deltagere Svangerskabsforebyggende brug af kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

• 11. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid* (bilag D), ikke ammer og mindst 1 af følgende forhold gælder:

  1. Ikke en WOCBP som defineret i appendiks D

     ELLER

  2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i Appendiks D under behandlingsperioden og i mindst en måned efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

Postmenopausal er defineret som:

• Amenorrhoeic i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger
• Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausale intervaller for kvinder under 50 år
• strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
• kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation

• kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

  • bevis på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder defineres med negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1 (inden for 24 timer) og før hver cyklus.

Informeret samtykke

• Har (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) givet skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen. Deltageren kan også give samtykke/samtykke til fremtidig biomedicinsk forskning. Deltageren kan dog deltage i hovedforsøget uden at deltage i FBR.

Ekskluderingskriterier:

• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), trin 1, endometriekarcinom grad 1.
• Har myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller træk, der tyder på MDS/AML.
• 3. Patienter med symptomatisk ukontrollerede hjernemetastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgsperson med tidligere behandlet hjernemetastaser kan deltage bevist, at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser . Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• 4. Har et dokumenteret vægttab > 10 % fra baseline under screening og/eller fald i ECOG PS til >1 mellem besøg og inden for 73 timer før første dosis af behandlingen.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Vedvarende toksicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere cancerterapi, eksklusive alopeci. Patienter, der tidligere er behandlet med Oxaliplatinum, og som har oplevet en ≤ G2-neuropati, kan inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen
• Patienter, der anses for at have ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Er ude af stand til at sluge oralt administreret medicin eller patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Er en immunkompromitteret patient, f.eks. patienter, der er kendt for at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).

• Har en kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C).

  • Aktiv hepatitis B-virus (HBV) er defineret ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

Forudgående/samtidig behandling

• Enhver tidligere behandling med PARP-hæmmer, inklusive Olaparib.
• Har tidligere systemisk kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før studiebehandling.
• Har modtaget tidligere behandling med et antimonoklonalt antistof inden for 4 uger, eller som ikke er blevet rask (dvs. <= G1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• 15. Knogle som eneste sted for metastatisk sygdom fra bugspytkirtelkræft (knoglesygdom)
• 16. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• 17. Får i øjeblikket kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• 18. Modtager i øjeblikket kendt stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• 19. Har modtaget tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
• 20. Har modtaget en fuldblodstransfusion inden for de sidste 120 dage før optagelse i undersøgelsen. Pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable, hvis de ikke udføres inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesintervention.

Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

• 21. Patienter, der i øjeblikket deltager eller har deltaget i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt administreret inden for de sidste 4 uger
• 22. Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.

Diagnostiske vurderinger

• 23. Har hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt langt QT syndrom.
• 24. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse.

Andre undtagelser

• Har en godartet variant af PALB2-genet eller variant af usikker (eller ukendt) betydning (VUS)
• Har en anden histologi end bugspytkirteladenokarcinom (f.eks. neuroendokrin, adenosquamøs osv.)
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
• Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 30-90 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.