Olaparib i PALB2 avansert bukspyttkjertelkreft (PALBOLA)

Inklusjonskriterier:

• Har et histologisk eller cytologisk bekreftet pankreasadenokarsinom
• Har avansert (uopererbar eller metastatisk) kreft i bukspyttkjertelen av American Joint Committee on Cancer 8th Edition
• Har dokumentert mutasjon i PALB2-genet (kimlinje eller somatisk) som er spådd å være skadelig eller mistenkt skadelig.
• Har minst én lesjon (målbar) som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT-skanning (eller MR, hvis forsøkspersonen er allergisk mot CT-kontrastmidler) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til RECIST versjon 1.1 kriterier.
• Har forventet levealder ≥16 uker.
• Har en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på enten 0 eller 1, vurdert innen 3 dager etter behandlingsstart.
• Har mottatt minst én systemisk behandling for avansert sykdom (lokalt avansert eller metastatisk sykdom).
• Har tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabell 2; alle screeninglaboratorietester bør utføres innen 10 dager før initiering av studieintervensjon.
• Er mann eller kvinne, som er minst 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.

Mannlige deltakere Prevensjonsbruk av menn bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

• En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjonsannonsen som er beskrevet i vedlegg D til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av Olaparib når han har samleie med gravide eller med en WOPBP. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon ([se vedlegg D for akseptable metoder]) hvis de er i fertil alder. Mannlige pasienter bør ikke donere sæd i løpet av den perioden de tar olaparib og i 3 måneder etter siste dose. av olaparib.

Kvinnelige deltakere Prevensjonsbruk av kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

• 11. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid* (vedlegg D), ikke ammer og minst 1 av følgende forhold gjelder:

  1. Ikke en WOCBP som definert i vedlegg D

     ELLER

  2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg D under behandlingsperioden og i minst en måned etter siste dose av studieintervensjon.

Postmenopausal er definert som:

• Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
• Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
• stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
• kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon

• kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

  • bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder er definert med negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1 (innen 24 timer) og før hver syklus.

Informert samtykke

• Har (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gitt skriftlig informert samtykke til studien. Deltakeren kan også gi samtykke/samtykke for fremtidig biomedisinsk forskning. Deltakeren kan imidlertid delta i hovedforsøket uten å delta i FBR.

Ekskluderingskriterier:

• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥ 5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarsinom grad 1.
• Har myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller trekk som tyder på MDS/AML.
• 3. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandlet hjernemetastaser kan delta bevist at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser . Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
• 4. Har et dokumentert vekttap > 10 % fra baseline under screening og/eller nedgang i ECOG PS til >1 mellom besøk og innen 73 timer før første dose av behandlingen.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Vedvarende toksisitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia. Pasienter som tidligere er behandlet med Oxaliplatinum og som har opplevd en ≤ G2-nevropati kan inkluderes etter konsultasjon med studielegen
• Pasienter som vurderes å ha dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.
• Er ikke i stand til å svelge oralt administrert medisin eller pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Er en immunkompromittert pasient, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).

• Har en kjent aktiv hepatitt (dvs. Hepatitt B eller C).

  • Aktivt hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
  • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.

Tidligere/samtidig behandling

• Eventuell tidligere behandling med PARP-hemmer, inkludert Olaparib.
• Har tidligere systemisk kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studiebehandling.
• Har mottatt tidligere behandling med et antimonoklonalt antistoff innen 4 uker eller som ikke har blitt frisk (dvs. <= G1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• 15. Bein som eneste sted for metastatisk sykdom fra kreft i bukspyttkjertelen (bare bensykdom)
• 16. Større kirurgi innen 2 uker etter start av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• 17. Får for tiden kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
• 18. Mottar for øyeblikket kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• 19. Har mottatt tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
• 20. Har mottatt en fullblodstransfusjon i løpet av de siste 120 dagene før inntreden i studien. Pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable hvis de ikke utføres innen 28 dager etter den første dosen av studieintervensjonen.

Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

• 21. Pasienter som for øyeblikket deltar eller har deltatt i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt administrert i løpet av de siste 4 ukene
• 22. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.

Diagnostiske vurderinger

• 23. Har hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av utrederen (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt langt QT-syndrom.
• 24. Har en historie eller nåværende bevis på noen tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta , etter den behandlende etterforskerens oppfatning.

Andre unntak

• Har en godartet variant av PALB2-genet eller variant av usikker (eller ukjent) betydning (VUS)
• Har en annen histologi enn adenokarsinom i bukspyttkjertelen (for eksempel nevroendokrine, adenosquamous etc.)
• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
• Vurdering fra utrederen om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 30-90 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.