Олапариб при распространенном раке поджелудочной железы PALB2 (PALBOLA)

Критерии включения:

• Имеет гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному поджелудочной железы.
• Имеет распространенный (неоперабельный или метастатический) рак поджелудочной железы по данным Американского объединенного комитета по раку, 8-е издание.
• Имеет документально подтвержденную мутацию в гене PALB2 (зародышевой или соматической), которая, по прогнозам, будет вредной или предположительно вредной.
• Имеет по крайней мере одно поражение (измеримое), которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ (или МРТ, если у субъекта аллергия на контрастные вещества КТ) и подходит для повторной оценки в соответствии с критериями RECIST версии 1.1.
• Имеет ожидаемую продолжительность жизни ≥16 недель.
• Имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 по оценке в течение 3 дней после начала лечения.
• Получил хотя бы один системный курс лечения запущенного заболевания (местно-распространенного или метастатического заболевания).
• Имеет адекватную функцию органов, как определено в Таблице 2; все скрининговые лабораторные тесты должны быть проведены в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства.
• Является мужчиной или женщиной, достигшим возраста 18 лет на момент подписания информированного согласия.

Участники-мужчины. Использование противозачаточных средств мужчинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований.

• Участник мужского пола должен согласиться использовать рекламу противозачаточных средств, указанную в Приложении D к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы Олапариба при половом акте с беременной женщиной или с WOPBP. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции ([приемлемые методы см. в приложении D]), если они обладают детородным потенциалом. Пациенты-мужчины не должны сдавать сперму в течение всего периода приема олапариба и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. олапариба.

Женщины-участницы. Использование женщинами противозачаточных средств должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований.

• 11. Участница женского пола имеет право на участие, если она не беременна* (Приложение D), не кормит грудью и соответствует хотя бы одному из следующих условий:

  1. Не WOCBP, как определено в Приложении D.

     ИЛИ

  2. WOCBP, который согласен следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении D, в течение периода лечения и в течение как минимум одного месяца после приема последней дозы исследуемого вмешательства.

Постменопауза определяется как:

• Аменорея в течение 1 года или более после прекращения экзогенного гормонального лечения.
• Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин до 50 лет.
• радиационно-индуцированная овариэктомия при последних менструациях >1 года назад
• менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом более 1 года после последней менструации

• хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)

  • доказательства недетородного статуса у женщин детородного потенциала определяются с помощью отрицательного теста на беременность в моче или сыворотке в течение 28 дней после приема исследуемого препарата и подтверждаются до начала лечения в 1 день (в течение 24 часов) и перед каждым циклом.

Информированное согласие

• Предоставил (или законный представитель, если применимо) письменное информированное согласие на исследование. Участник также может предоставить согласие на будущие биомедицинские исследования. Однако участник может участвовать в основном исследовании, не участвуя в FBR.

Критерий исключения:

• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Другие злокачественные новообразования, если только не проводилось радикальное лечение, при отсутствии признаков заболевания в течение ≥5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикального лечения рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадия 1, карциномы эндометрия 1 степени.
• Имеет миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз или признаки, указывающие на МДС/ОМЛ.
• 3. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг и/или карциноматозным менингитом. Субъект с ранее леченным метастазом в головной мозг может участвовать, доказав, что он стабилен (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), нет признаков новых или увеличения метастазов в головной мозг. . Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты как минимум за 4 недели до лечения. Пациенты с компрессией спинного мозга, если не считается, что они получили радикальное лечение по этому поводу и наличие клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• 4. Имеет документально подтвержденную потерю веса > 10% от исходного уровня во время скрининга и/или снижение ECOG PS до >1 между визитами и в течение 73 часов до приема первой дозы терапии.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями судебного разбирательства.
• Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), степень 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, исключая алопецию. Пациенты, ранее получавшие оксалиплатин и у которых наблюдалась нейропатия ≤ G2, могут быть включены после консультации с врачом-исследователем.
• Пациенты, находящиеся в группе низкого медицинского риска из-за серьезного неконтролируемого заболевания, доброкачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Не может глотать перорально принимаемые лекарства или пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
• Это пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, которые, как известно, являются серологически положительными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

• Имеет известный активный гепатит (т. гепатит В или С).

  • Активный вирус гепатита B (HBV) определяется по известному положительному результату на поверхностный антиген HBV (HBsAg). К участию в программе допускаются пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител к гепатиту B и отсутствие HBsAg).
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

Предыдущая/сопутствующая терапия

• Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая Олапариб.
• Ранее проходил системную химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
• Получал предшествующую терапию антимоноклональными антителами в течение 4 недель или не выздоровел (т. <= G1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных приемом препаратов более 4 недель назад.
• 15. Кость как единственное место метастазирования рака поджелудочной железы (болезнь только кости)
• 16. Крупное хирургическое вмешательство в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны восстановиться после любых последствий любого серьезного хирургического вмешательства.
• 17. В настоящее время получает известные сильные ингибиторы CYP3A (например. итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например. ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
• 18. В настоящее время получает известно сильное (напр. фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например. бозентан, эфавиренз, модафинил). Требуемый период выведения до начала лечения олапарибом составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• 19. Ранее получал аллогенную трансплантацию костного мозга или двойную трансплантацию пуповинной крови (dUCBT).
• 20. Получил переливание цельной крови в течение последних 120 дней до включения в исследование. Переливание эритроцитов и тромбоцитов допускается, если оно не было выполнено в течение 28 дней после приема первой дозы исследуемого вмешательства.

Предыдущий/параллельный опыт клинических исследований

• 21. Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в другом клиническом исследовании с применением исследуемого продукта в течение последних 4 недель.
• 22. Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Диагностические оценки

• 23. Имеет ЭКГ покоя, указывающую на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильную ишемию, неконтролируемую симптоматическую аритмию, застойную сердечную недостаточность, удлинение интервала QTcF >500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденными синдром удлиненного интервала QT.
• 24. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам участия субъекта. , по мнению лечащего исследователя.

Другие исключения

• Имеет доброкачественный вариант гена PALB2 или вариант неопределенного (или неизвестного) значения (VUS).
• Имеет гистологию, отличную от аденокарциномы поджелудочной железы (например, нейроэндокринную, аденосквамозную и т. д.)
• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Беремена или кормит грудью, либо ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита и через 30-90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.