Étude sur Cemiplimab Plus Ziv-Aflibercept pour des sujets atteints de mélanome uvéal métastatique

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé signé et daté.
• Homme ou femme, âgé de >/= 18 ans.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois de l'avis de l'enquêteur.
• Doit être disposé et capable de fournir un consentement éclairé signé par le patient de l'étude ou un représentant légalement acceptable, comme spécifié par les autorités sanitaires et les directives institutionnelles.
• Les patients doivent avoir un mélanome uvéal métastatique, soit de présentation initiale, soit récurrent, diagnostiqué histologiquement.
• Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG de 0-1.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST version 1.1.
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse telle que définie dans le protocole.
• Les protéines urinaires doivent être analysées par analyse d'urine pour déterminer le rapport protéine-créatinine urinaire (UPCR). Pour UPCR > 1, une protéine urinaire de 24 heures doit être obtenue et le niveau doit être < 500 mg.
• Un échocardiogramme doit être réalisé au départ chez tous les patients. La fraction d'éjection (FE) de l'échocardiogramme de base doit être dans les limites institutionnelles de la normale déterminées par le cardiologue qui lit.

• Les patients sous anticoagulants à dose complète (par exemple warfarine) avec un PT INR > 1,5 sont éligibles à condition que les deux critères suivants soient remplis :

  1. Le patient a un INR dans la fourchette (généralement entre 2 et 3) avec une dose stable d'anticoagulant oral ou avec une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire.
  2. Le patient ne présente aucun saignement actif ni état pathologique comportant un risque élevé de saignement (par exemple, tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices connues).
• Un patient peut être naïf de tout traitement. Cependant, les traitements systémiques préalables du mélanome uvéal métastatique sont autorisés. Il n’y a aucune limite quant au nombre de traitements antérieurs pour le mélanome uvéal métastatique. Cependant, aucun traitement antérieur par bevacizumab, aflibercept ou cémiplimab.
• Les patients doivent être exempts de métastases cérébrales actives grâce à des tomodensitométries/IRM avec contraste dans les 4 semaines précédant l'inscription. Si l'on sait qu'il y a des métastases cérébrales antérieures, celles-ci doivent avoir été gérées de manière adéquate avec une radiothérapie standard, une radiochirurgie stéréotaxique ou une chirurgie avant l'inscription à l'étude.
• Pour les femmes en âge de procréer : utilisation d'une contraception hautement efficace pendant au moins 2 cycles menstruels ou plus avant le dépistage et accord pour utiliser une telle méthode pendant la participation à l'étude et pendant au moins 180 jours après la fin de l'administration des médicaments à l'étude.
• Pour les hommes en âge de procréer : utilisation de préservatifs ou d'autres méthodes pour assurer une contraception efficace avec le partenaire Pendant au moins 1 mois avant le dépistage et accord pour utiliser une telle méthode pendant la participation à l'étude et pendant au moins 180 jours après la fin de l'administration des médicaments à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Grossesse ou allaitement.
• Traitement avec un autre médicament expérimental ou autre intervention systémique pour le mélanome uvéal dans les 4 semaines suivant le début des médicaments à l'étude. Les patients ne doivent pas subir de radiothérapie dans les 4 semaines précédentes.

Les patients doivent s'être remis des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

• Les patients doivent être à au moins 4 semaines d'une intervention chirurgicale majeure, avoir complètement récupéré de tout effet de la chirurgie et être exempts d'infection détectable significative.
• Les patients ne doivent pas souffrir de troubles auto-immuns ou d'états d'immunosuppression nécessitant un traitement continu par des corticostéroïdes systémiques (ou d'autres immunosuppresseurs systémiques), y compris des stéroïdes oraux (c'est-à-dire, prednisone, dexaméthasone) ou l'utilisation continue de crèmes ou de pommades stéroïdes topiques ou de stéroïdes ophtalmologiques. Des antécédents d'utilisation occasionnelle (mais non continue) d'inhalateurs de stéroïdes sont autorisés.

Des doses de remplacement de stéroïdes sont autorisées pour les patients souffrant d'insuffisance surrénalienne. Les patients qui arrêtent d'utiliser ces classes de médicaments pendant au moins 2 semaines avant l'inscription sont éligibles si, de l'avis du médecin enquêteur traitant, le patient n'est pas susceptible d'avoir besoin de reprendre le traitement avec ces classes de médicaments pendant l'étude.

• L'exclusion de cette étude inclut également les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune symptomatique (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sjögren, vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]) ; neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave) ; autre maladie auto-immune du système nerveux central (par ex. poliomyélite, sclérose en plaques).
• Doses de corticostéroïdes immunosuppresseurs (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) dans les 4 semaines précédant la première dose de cémiplimab/placebo. REMARQUE : Les patients qui nécessitent une brève cure de stéroïdes (par exemple, une prophylaxie pour les évaluations d'imagerie en raison d'une hypersensibilité aux agents de contraste) ne sont pas exclus. Les personnes prenant des stéroïdes à des fins de remplacement physiologique (c'est-à-dire insuffisance surrénalienne) ne sont PAS exclues.
• Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou greffe de cellules souches autologues.
• Patients qui ont arrêté définitivement les thérapies immunomodulatrices anticancéreuses en raison d'une toxicité liée au médicament.
• Encéphalite, méningite ou convulsions incontrôlées au cours de l'année précédant le dépistage/l'inscription.
• Antécédents de pneumopathie d'origine immunitaire au cours des 5 dernières années.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (par exemple, fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée) ou de pneumopathie active non infectieuse nécessitant des doses immunosuppressives de glucocorticoïdes pour faciliter la prise en charge. Des antécédents de pneumopathie radique dans le domaine des radiations sont autorisés tant que la pneumopathie est résolue ≥ 6 mois avant la date d'inscription.
• Patients ayant des antécédents de transplantation d'organe solide (les patients ayant déjà subi une ou plusieurs greffes de cornée ne sont pas exclus).
• Les patients atteints d'une maladie hypothyroïdienne auto-immune ou de diabète de type I sous traitement de remplacement sont éligibles.
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin ou de diverticulite (des antécédents de diverticulose sont autorisés).
• Les patients ne doivent pas avoir d'autres problèmes médicaux, chirurgicaux ou psychiatriques importants ni nécessiter de médicament ou de traitement qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'observance, rendre l'administration du cémiplimab dangereuse ou obscurcir l'interprétation des EI, comme une condition associée à diarrhée fréquente.
• Les patients ne doivent pas avoir d'infection active nécessitant un traitement actuel par antibiotiques parentéraux.
• Cardiaque : aucun signe d'insuffisance cardiaque congestive, de symptômes de maladie coronarienne, d'infarctus du myocarde moins de 6 mois avant l'entrée, d'arythmies cardiaques graves ou d'angor instable.
• Système nerveux central : Aucun antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois.
• Plaie grave ou non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.

• Patients ayant subi les procédures invasives suivantes :

  • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le premier jour du traitement à l'étude.
  • Anticipation du besoin d'interventions chirurgicales majeures au cours de l'étude.
  • Interventions chirurgicales mineures, aspirations à l'aiguille fine ou biopsies au trocart dans les 7 jours précédant le premier jour du traitement à l'étude. Les placements de cathéters veineux centraux peuvent être effectués 7 jours ou plus avant le premier jour du traitement à l'étude. Cependant, un cathéter central inséré en périphérie (ligne PICC ou PIC) peut être placé à tout moment avant ou pendant le traitement à l'étude.

• Patients présentant une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire cliniquement significative :

  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois
  • Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle > 150/100 mm Hg ou une TA systolique > 180 mm Hg si la pression artérielle diastolique < 90 mm Hg, sur au moins 2 déterminations répétées à des jours différents au cours des 3 derniers mois.
  • Infarctus du myocarde, pontage aorto-coronarien (PAC) ou angine instable au cours des 6 derniers mois.
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade III ou supérieur de la New York Heart Association, arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments, angine de poitrine instable au cours des 6 derniers mois.
  • Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative au cours des 6 derniers mois.
  • Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde (TVP) ou autre événement thromboembolique au cours des 6 derniers mois.
• Antécédents d'hémorragie grave liée à une tumeur ou autre, de diathèse hémorragique ou de coagulopathie sous-jacente.
• PT INR > 1,5, sauf si le patient prend de la warfarine à dose complète.
• Les patients qui ont d'autres tumeurs malignes actuelles ne sont pas éligibles. Les patients atteints d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils sont continuellement indemnes de maladie depuis > 3 ans avant le moment de l'inscription. Patients ayant des antécédents de cancer in situ, de carcinome lobulaire du sein in situ, de cancer du col de l'utérus in situ, d'hyperplasie mélanocytaire atypique ou de mélanome in situ sont éligibles. Les patients ayant des antécédents de cancer cutané basal ou épidermoïde sont éligibles. Les patients qui ont eu plusieurs mélanomes primaires sont éligibles.
• Réception d'un vaccin vivant dans les 28 jours suivant la date d'inscription.
• Femmes en âge de procréer ou hommes sexuellement actifs, qui ne souhaitent pas pratiquer une contraception hautement efficace pendant au moins 2 cycles menstruels ou plus (femmes) ou 1 mois (hommes) avant le dépistage, pendant l'étude et pendant au moins 180 jours après le dernière dose du ou des médicaments à l'étude.