Badanie preparatu Cemiplimab Plus Ziv-Aflibercept u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanego i datowanego formularza świadomej zgody.
• Mężczyzna lub kobieta, w wieku >/= 18 lat.
• W opinii badacza oczekiwana długość życia przekracza 3 miesiące.
• Musi chcieć i być w stanie wyrazić świadomą zgodę podpisaną przez pacjenta objętego badaniem lub prawnie akceptowalnego przedstawiciela, zgodnie z zaleceniami organów ds. zdrowia i wytycznymi instytucji.
• Pacjenci muszą mieć przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka, w postaci początkowej lub nawrotowej, którą rozpoznaje się histologicznie.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności ECOG 0-1.
• Zgodnie z RECIST wersja 1.1, pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę.
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak określono w protokole.
• Białko w moczu należy badać przesiewowo za pomocą analizy moczu pod kątem współczynnika kreatyniny w moczu (UPCR). Dla UPCR > 1 należy oznaczyć dobowe stężenie białka w moczu, a jego poziom powinien wynosić <500 mg.
• U wszystkich pacjentów na początku leczenia należy wykonać echokardiogram. Frakcja wyrzutowa (EF) z wyjściowego badania echokardiograficznego musi mieścić się w granicach normy określonych przez kardiologa przeprowadzającego badanie.

• Pacjenci przyjmujący pełnodawkowe leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna) z PT INR > 1,5 kwalifikują się pod warunkiem, że spełnione są oba poniższe kryteria:

  1. Pacjent ma INR w zakresie (zwykle od 2 do 3) podczas stosowania stałej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego lub stałej dawki heparyny drobnocząsteczkowej.
  2. U pacjenta nie występuje aktywne krwawienie ani stan patologiczny obarczony wysokim ryzykiem krwawienia (np. guz zajmujący duże naczynia lub znane żylaki).
• Pacjent może nie być wcześniej leczony. Dopuszczalne jest jednak wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia czerniaka błony naczyniowej z przerzutami. Jednakże brak wcześniejszego leczenia bewacyzumabem, afliberceptem lub cemiplimabem.
• Pacjenci muszą być wolni od aktywnych przerzutów do mózgu, co stwierdzono w badaniu CT/MRI ze wzmocnieniem kontrastowym w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Jeżeli stwierdzono wcześniejsze przerzuty do mózgu, przed rejestracją do badania należy je odpowiednio leczyć za pomocą standardowej radioterapii, radiochirurgii stereotaktycznej lub operacji.
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 2 lub więcej cykli menstruacyjnych przed badaniem przesiewowym oraz zgoda na stosowanie takiej metody w trakcie udziału w badaniu i przez co najmniej 180 dni po zakończeniu podawania badanego leku.
• W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym: stosowanie prezerwatyw lub innych metod zapewniających skuteczną antykoncepcję z partnerem Przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym i zgodę na stosowanie takiej metody w trakcie udziału w badaniu i przez co najmniej 180 dni po zakończeniu podawania badanych leków.

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub laktacja.
• Leczenie innym badanym lekiem lub inną interwencją ogólnoustrojową w przypadku czerniaka błony naczyniowej oka w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia stosowania badanych leków. Pacjenci nie mogą być poddawani radioterapii w ciągu ostatnich 4 tygodni.

Pacjenci musieli wyzdrowieć po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych podaniem leków ponad 4 tygodnie wcześniej.

• Pacjenci muszą minąć co najmniej 4 tygodnie od poważnej operacji, całkowicie wyzdrowieć po wszelkich skutkach operacji i być wolni od znaczących wykrywalnych infekcji.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na choroby autoimmunologiczne lub stany immunosupresji wymagające ciągłego leczenia kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym (lub innymi lekami immunosupresyjnymi o działaniu ogólnoustrojowym), w tym steroidami doustnymi (tj. prednizon, deksametazon) lub ciągłego stosowania miejscowych kremów lub maści steroidowych lub steroidów okulistycznych. Dopuszczalne jest okazjonalne (ale nie ciągłe) stosowanie inhalatorów steroidowych.

Dopuszczalne są zastępcze dawki steroidów u pacjentów z niewydolnością nadnerczy. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy zaprzestają stosowania tych klas leków na co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania, jeśli w ocenie lekarza prowadzącego, badacza, prawdopodobnie nie będzie konieczne wznowienie leczenia tymi klasami leków w trakcie badania.

• Wykluczenie z tego badania obejmuje również pacjentów z objawową chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina postępująca układowa [twardzina skóry], toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniak Wegenera]); neuropatia ruchowa uważana za mającą podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre i miastenia); inna choroba autoimmunologiczna ośrodkowego układu nerwowego (np. poliomyelitis, stwardnienie rozsiane).
• Immunosupresyjne dawki kortykosteroidów (>10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką cemiplimabu/placebo. UWAGA: Nie wyklucza się pacjentów, którzy wymagają krótkotrwałego leczenia sterydami (np. w ramach profilaktyki przed badaniami obrazowymi ze względu na nadwrażliwość na środki kontrastowe). Osoby przyjmujące sterydy w ramach fizjologicznego zastępstwa (tj. niewydolności nadnerczy) NIE są wykluczone.
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych.
• Pacjenci, którzy trwale przerwali leczenie przeciwnowotworowe modulujące odporność ze względu na toksyczność leku.
• Zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowane drgawki w ciągu roku poprzedzającego badanie przesiewowe/włączenie do badania.
• Historia zapalenia płuc pochodzenia immunologicznego w ciągu ostatnich 5 lat.
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie (np. idiopatyczne zwłóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc) lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia immunosupresyjnymi dawkami glukokortykoidów. Dopuszczalne jest występowanie w wywiadzie popromiennego zapalenia płuc w obszarze napromieniania, jeśli zapalenie płuc ustąpiło ≥ 6 miesięcy przed datą rejestracji.
• Pacjenci po przeszczepieniu narządu miąższowego w wywiadzie (nie wyklucza się pacjentów po wcześniejszym przeszczepieniu rogówki).
• Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy lub cukrzycą typu I objęci leczeniem zastępczym.
• Pacjenci nie mogą mieć w przeszłości choroby zapalnej jelit ani zapalenia uchyłków (dopuszczalna jest historia uchyłków).
• Pacjenci nie mogą cierpieć na inne istotne schorzenia, zabiegi chirurgiczne lub psychiatryczne ani nie mogą wymagać stosowania jakichkolwiek leków lub leczenia, które w opinii badacza mogą zakłócać przestrzeganie zaleceń, sprawić, że podawanie cemiplimabu będzie niebezpieczne lub zaciemnić interpretację działań niepożądanych, np. częsta biegunka.
• Pacjenci nie mogą mieć czynnej infekcji wymagającej bieżącego leczenia antybiotykami pozajelitowymi.
• Kardiologiczny: Brak dowodów na zastoinową niewydolność serca, objawy choroby wieńcowej, zawał mięśnia sercowego w okresie krótszym niż 6 miesięcy przed przyjęciem, poważne zaburzenia rytmu serca lub niestabilną dławicę piersiową.
• Centralny układ nerwowy: Brak historii incydentów naczyniowo-mózgowych lub przejściowych ataków niedokrwiennych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem.

• Pacjenci poddawani następującym zabiegom inwazyjnym:

  • Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od 1. dnia terapii objętej badaniem.
  • Przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnych zabiegów chirurgicznych w trakcie badania.
  • Drobne zabiegi chirurgiczne, aspiracje cienkoigłowe lub biopsje rdzeniowe w ciągu 7 dni przed 1. dniem leczenia objętego badaniem. Dozwolone jest zakładanie cewnika do żyły centralnej na 7 lub więcej dni przed 1. dniem terapii objętej badaniem. Jednakże cewnik centralny wprowadzony obwodowo (linia PICC lub PIC) można umieścić w dowolnym momencie przed lub w trakcie badanej terapii.

• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia lub naczyń mózgowych:

  • Historia incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Niekontrolowane nadciśnienie, definiowane jako ciśnienie krwi > 150/100 mm Hg lub skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, jeśli rozkurczowe ciśnienie krwi < 90 mm Hg, w co najmniej 2 powtarzanych oznaczeniach w różne dni w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
  • Zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • zastoinowa niewydolność serca III lub wyższego stopnia według New York Heart Association, poważna arytmia serca wymagająca leczenia, niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich (DVT) lub inne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Historia krwotoku związanego z nowotworem lub innego poważnego krwotoku, skazy krwotocznej lub podstawowej koagulopatii.
• PT INR > 1,5, chyba że pacjent przyjmuje pełną dawkę warfaryny.
• Do badania nie kwalifikują się pacjenci cierpiący na inne nowotwory złośliwe. Do badania kwalifikują się pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi, jeśli przez ponad 3 lata przed włączeniem do badania nie chorowali. Kwalifikują się pacjenci, u których w dowolnym momencie w wywiadzie występował nowotwór in situ, rak zrazikowy piersi in situ, rak szyjki macicy in situ, atypowy rozrost melanocytowy lub czerniak in situ. Kwalifikują się pacjenci, którzy w przeszłości chorowali na raka podstawnego lub płaskonabłonkowego skóry. Kwalifikują się pacjenci, którzy cierpieli na mnogi pierwotny czerniak.
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 28 dni od daty rejestracji.
• Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni aktywni seksualnie, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 2 cykle menstruacyjne (kobiety) lub 1 miesiąc (mężczyźni) przed badaniem przesiewowym, w trakcie badania i przez co najmniej 180 dni po badaniu ostatnia dawka badanego leku(ów).