Estudio de cemiplimab más Ziv-Aflibercept para sujetos con melanoma uveal metastásico

Criterios de inclusión:

• Entrega de formulario de consentimiento informado firmado y fechado.
• Hombre o mujer, edad >/= 18 años.
• Esperanza de vida superior a 3 meses a juicio del investigador.
• Debe estar dispuesto y ser capaz de brindar un consentimiento informado firmado por el paciente del estudio o un representante legalmente aceptable, según lo especificado por las autoridades sanitarias y las pautas institucionales.
• Los pacientes deben tener melanoma uveal metastásico, ya sea de presentación inicial o recurrente, que se diagnostique histológicamente.
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0-1.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, según RECIST versión 1.1.
• Los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula como se define en el protocolo.
• La proteína en orina debe examinarse mediante análisis de orina para determinar el índice de creatinina y proteína en orina (UPCR). Para UPCR > 1, se debe obtener proteína en orina de 24 horas y el nivel debe ser <500 mg.
• Se debe realizar un ecocardiograma al inicio del estudio en todos los pacientes. La fracción de eyección (FE) del ecocardiograma inicial debe estar dentro de los límites institucionales normales según lo determine el cardiólogo lector.

• Los pacientes que toman anticoagulantes en dosis completa (p. ej., warfarina) con PT INR >1,5 son elegibles siempre que se cumplan los dos criterios siguientes:

  1. El paciente tiene un INR dentro del rango (generalmente entre 2 y 3) con una dosis estable de anticoagulante oral o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular.
  2. El paciente no tiene sangrado activo ni ninguna condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (p. ej., tumor que afecte a vasos importantes o várices conocidas).
• Un paciente puede no haber recibido tratamiento previo. Sin embargo, se permiten tratamientos sistémicos previos para el melanoma uveal metastásico. No hay límite en la cantidad de regímenes previos para el melanoma uveal metastásico. Sin embargo, no se requiere tratamiento previo con bevacizumab, aflibercept o cemiplimab.
• Los pacientes deben estar libres de metástasis cerebrales activas mediante tomografías computarizadas / resonancias magnéticas con contraste dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Si se sabe que tiene metástasis cerebrales previas, estas deben haber sido manejadas adecuadamente con radioterapia de atención estándar, radiocirugía estereotáxica o cirugía antes de registrarse en el estudio.
• Para mujeres en edad fértil: uso de un método anticonceptivo altamente eficaz durante al menos 2 o más ciclos menstruales antes de la evaluación y aceptación de utilizar dicho método durante la participación en el estudio y durante al menos 180 días después del final de la administración de los medicamentos del estudio.
• Para hombres en edad reproductiva: uso de condones u otros métodos para garantizar una anticoncepción eficaz con la pareja durante al menos 1 mes antes de la selección y acuerdo para utilizar dicho método durante la participación en el estudio y durante al menos 180 días después del final de la administración de los medicamentos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Embarazo o lactancia.
• Tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención sistémica para el melanoma uveal dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de los fármacos del estudio. Los pacientes no deben recibir radioterapia en las 4 semanas anteriores.

Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

• Los pacientes deben tener al menos 4 semanas de una cirugía mayor y haberse recuperado completamente de cualquier efecto de la cirugía y estar libres de una infección detectable significativa.
• Los pacientes no deben tener trastornos autoinmunes o afecciones de inmunosupresión que requieran un tratamiento continuo con corticosteroides sistémicos (u otros inmunosupresores sistémicos), incluidos esteroides orales (es decir, prednisona, dexametasona) o el uso continuo de cremas o ungüentos con esteroides tópicos o esteroides oftalmológicos. Se permite un historial de uso ocasional (pero no continuo) de inhaladores de esteroides.

Se permiten dosis de reemplazo de esteroides para pacientes con insuficiencia suprarrenal. Los pacientes que interrumpen el uso de estas clases de medicamentos durante al menos 2 semanas antes de la inscripción son elegibles si, a juicio del médico investigador tratante, no es probable que el paciente requiera la reanudación del tratamiento con estas clases de medicamentos durante el estudio.

• La exclusión de este estudio también incluye pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis); otras enfermedades autoinmunes del sistema nervioso central (p. ej., poliomielitis, esclerosis múltiple).
• Dosis de corticosteroides inmunosupresores (>10 mg de prednisona al día o equivalente) en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de cemiplimab/placebo. NOTA: No se excluyen los pacientes que requieren un ciclo breve de esteroides (p. ej., profilaxis para evaluaciones por imágenes debido a hipersensibilidad a los agentes de contraste). NO se excluyen las personas que toman esteroides para reemplazo fisiológico (es decir, insuficiencia suprarrenal).
• Alotrasplante previo de células madre o autotrasplante de células madre.
• Pacientes que han interrumpido permanentemente las terapias inmunomoduladoras contra el cáncer debido a la toxicidad relacionada con el fármaco.
• Encefalitis, meningitis o convulsiones incontroladas en el año anterior a la selección/inscripción.
• Historia de neumonitis relacionada con el sistema inmunológico en los últimos 5 años.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada) o neumonitis activa no infecciosa que requirió dosis inmunosupresoras de glucocorticoides para ayudar con el tratamiento. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación siempre que la neumonitis se haya resuelto ≥6 meses antes de la fecha de inscripción.
• Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos sólidos (no se excluyen pacientes con trasplante(s) de córnea previos).
• Son elegibles los pacientes con enfermedad hipotiroidea autoinmune o diabetes tipo I en tratamiento de reemplazo.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o diverticulitis (se permiten antecedentes de diverticulosis).
• Los pacientes no deben tener otras afecciones médicas, quirúrgicas o psiquiátricas importantes ni requerir ningún medicamento o tratamiento que, en opinión del investigador, pueda interferir con el cumplimiento, hacer que la administración de cemiplimab sea peligrosa u oscurecer la interpretación de los EA, como una afección asociada con diarrea frecuente.
• Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera tratamiento actual con antibióticos parenterales.
• Cardíaco: No hay evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva, síntomas de enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio menos de 6 meses antes del ingreso, arritmias cardíacas graves o angina inestable.
• Sistema nervioso central: sin antecedentes de accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Pacientes con los siguientes procedimientos invasivos:

  • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de las 4 semanas posteriores al día 1 de la terapia del estudio.
  • Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
  • Procedimientos quirúrgicos menores, aspiraciones con aguja fina o biopsias centrales dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del estudio. Se permite que la colocación del catéter venoso central se complete 7 o más días antes del día 1 de la terapia del estudio. Sin embargo, se puede colocar un catéter central insertado periféricamente (PICC o línea PIC) en cualquier momento antes o durante la terapia del estudio.

• Pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa:

  • Historia de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses
  • Hipertensión no controlada, definida como presión arterial >150/100 mm Hg o PA sistólica >180 mm Hg si la presión arterial diastólica <90 mm Hg, en al menos 2 determinaciones repetidas en días separados dentro de los últimos 3 meses.
  • Infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o angina inestable en los últimos 6 meses.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o mayor de la New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requiere medicación, angina de pecho inestable en los últimos 6 meses.
  • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa en los últimos 6 meses.
  • Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (TVP) u otro evento tromboembólico en los últimos 6 meses.
• Antecedentes de hemorragia relacionada con el tumor u otras hemorragias graves, diátesis hemorrágica o coagulopatía subyacente.
• PT INR >1,5 a menos que el paciente esté tomando la dosis completa de warfarina.
• Los pacientes que tengan otras neoplasias malignas actuales no son elegibles. Los pacientes con otras neoplasias malignas son elegibles si han estado continuamente libres de enfermedad durante> 3 años antes del momento de la inscripción. Son elegibles los pacientes con antecedentes en cualquier momento de cáncer in situ, carcinoma lobulillar de mama in situ, cáncer de cuello uterino in situ, hiperplasia melanocítica atípica o melanoma in situ. Son elegibles los pacientes con antecedentes de cáncer de piel basal o escamoso. Son elegibles los pacientes que hayan tenido múltiples melanomas primarios.
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 28 días posteriores a la fecha de inscripción.
• Mujeres en edad fértil u hombres sexualmente activos, que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante al menos 2 o más ciclos menstruales (mujeres) o 1 mes (hombres) antes de la selección, durante el estudio y durante al menos 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio.