Studio su Cemiplimab più Ziv-Aflibercept in soggetti con melanoma uveale metastatico

Criterio di inclusione:

• Fornitura del modulo di consenso informato firmato e datato.
• Maschio o femmina, di età >/= 18 anni.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore.
• Deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato firmato dal paziente dello studio o da un rappresentante legalmente accettabile, come specificato dalle autorità sanitarie e dalle linee guida istituzionali.
• I pazienti devono avere melanoma uveale metastatico, sia iniziale che ricorrente, diagnosticato istologicamente.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG pari a 0-1.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST versione 1.1.
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito nel protocollo.
• Le proteine ​​urinarie devono essere sottoposte a screening mediante analisi delle urine per il rapporto proteina-creatinina urinaria (UPCR). Per un UPCR > 1, deve essere ottenuta la proteina nelle urine delle 24 ore e il livello deve essere <500 mg.
• Un ecocardiogramma dovrebbe essere eseguito al basale in tutti i pazienti. La frazione di eiezione (FE) dell'ecocardiogramma basale deve rientrare nei limiti istituzionali della norma determinati dal cardiologo che effettua la lettura.

• I pazienti in trattamento con anticoagulanti a dose piena (ad esempio warfarin) con PT INR > 1,5 sono idonei a condizione che siano soddisfatti entrambi i seguenti criteri:

  1. Il paziente ha un INR compreso nel range (di solito tra 2 e 3) con una dose stabile di anticoagulante orale o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare.
  2. Il paziente non ha sanguinamento attivo o condizione patologica che comporti un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, tumore che coinvolge vasi importanti o varici note).
• Un paziente può essere naïve al trattamento. Tuttavia, sono consentiti trattamenti sistemici precedenti per il melanoma uveale metastatico. Non esiste alcun limite al numero di regimi precedenti per il melanoma uveale metastatico. Tuttavia, nessuna terapia precedente con bevacizumab, aflibercept o cemiplimab.
• I pazienti dovevano essere esenti da metastasi cerebrali attive mediante scansioni TC/MRI con mezzo di contrasto entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Se è nota la presenza di precedenti metastasi cerebrali, queste devono essere state adeguatamente gestite con radioterapia standard, radiochirurgia stereotassica o intervento chirurgico prima della registrazione allo studio.
• Per le donne in età fertile: uso di contraccettivi altamente efficaci per almeno 2 o più cicli mestruali prima dello screening e accordo a utilizzare tale metodo durante la partecipazione allo studio e per almeno 180 giorni dopo la fine della somministrazione dei farmaci in studio.
• Per i maschi con potenziale riproduttivo: uso del preservativo o altri metodi per garantire una contraccezione efficace con il partner Per almeno 1 mese prima dello screening e accordo per utilizzare tale metodo durante la partecipazione allo studio e per almeno 180 giorni dopo la fine della somministrazione dei farmaci in studio.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento.
• Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento sistemico per il melanoma uveale entro 4 settimane dall'inizio dei farmaci in studio. I pazienti non devono essere sottoposti a radioterapia nelle 4 settimane precedenti.

I pazienti devono essersi ripresi dagli eventi avversi dovuti agli agenti somministrati più di 4 settimane prima.

• I pazienti devono essere trascorsi almeno 4 settimane da un intervento chirurgico importante e devono essersi completamente ripresi da qualsiasi effetto dell'intervento chirurgico ed essere esenti da infezioni significative rilevabili.
• I pazienti non devono avere disturbi autoimmuni o condizioni di immunosoppressione che richiedano un trattamento continuo con corticosteroidi sistemici (o altri immunosoppressori sistemici), inclusi steroidi orali (ad esempio prednisone, desametasone) o l'uso continuo di creme o unguenti steroidei topici o steroidi oftalmologici. È consentita un'anamnesi di uso occasionale (ma non continuativo) di inalatori di steroidi.

Sono consentite dosi sostitutive di steroidi per i pazienti con insufficienza surrenalica. I pazienti che interrompono l'uso di queste classi di farmaci per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento sono idonei se, a giudizio del medico curante, è improbabile che il paziente richieda la ripresa del trattamento con queste classi di farmaci durante lo studio.

• L'esclusione da questo studio include anche pazienti con una storia di malattia autoimmune sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, vasculite autoimmune [ad esempio, granulomatosi di Wegener]); neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad es. Sindrome di Guillain-Barré e Miastenia Gravis); altre malattie autoimmuni del sistema nervoso centrale (ad esempio poliomielite, sclerosi multipla).
• Dosi di corticosteroidi immunosoppressivi (>10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 4 settimane prima della prima dose di cemiplimab/placebo. NOTA: i pazienti che necessitano di un breve ciclo di steroidi (ad esempio, profilassi per valutazioni di imaging a causa di ipersensibilità ai mezzi di contrasto) non sono esclusi. NON sono escluse le persone che assumono steroidi per la sostituzione fisiologica (cioè per insufficienza surrenalica).
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto autologo di cellule staminali.
• Pazienti che hanno interrotto permanentemente le terapie immunomodulanti antitumorali a causa della tossicità correlata al farmaco.
• Encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno precedente allo screening/arruolamento.
• Storia di polmonite immuno-correlata negli ultimi 5 anni.
• Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (p. es., fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata) o polmonite attiva non infettiva che ha richiesto dosi immunosoppressive di glucocorticoidi per assistere nella gestione. Una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni è consentita purché la polmonite si sia risolta ≥ 6 mesi prima della data di arruolamento.
• Pazienti con una storia di trapianto di organi solidi (i pazienti con precedente trapianto di cornea non sono esclusi).
• Sono idonei i pazienti con malattia ipotiroidea autoimmune o diabete di tipo I in trattamento sostitutivo.
• I pazienti non devono avere una storia di malattia infiammatoria intestinale o diverticolite (è consentita una storia di diverticolosi).
• I pazienti non devono avere altre condizioni mediche, chirurgiche o psichiatriche significative o richiedere farmaci o trattamenti che, a giudizio dello sperimentatore, possano interferire con la compliance, rendere pericolosa la somministrazione di cemiplimab o oscurare l'interpretazione degli eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente.
• I pazienti non devono avere un'infezione attiva che richieda un trattamento in corso con antibiotici parenterali.
• Cardiaco: nessuna evidenza di insufficienza cardiaca congestizia, sintomi di malattia coronarica, infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'ingresso, aritmie cardiache gravi o angina instabile.
• Sistema nervoso centrale: nessuna storia di accidente cerebrovascolare o attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi.
• Ferita grave o non guarita, ulcera o frattura ossea.
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.

• Pazienti sottoposti alle seguenti procedure invasive:

  • Intervento chirurgico maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dal giorno 1 della terapia in studio.
  • Anticipazione della necessità di interventi chirurgici maggiori nel corso dello studio.
  • Procedure chirurgiche minori, aspirazioni con ago sottile o biopsie core entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia in studio. È consentito completare i posizionamenti del catetere venoso centrale 7 o più giorni prima del Giorno 1 della terapia in studio. Tuttavia, il catetere centrale inserito perifericamente (PICC o linea PIC) può essere posizionato in qualsiasi momento prima o durante la terapia in studio.

• Pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa:

  • Storia di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi
  • Ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa > 150/100 mm Hg o pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg se pressione arteriosa diastolica < 90 mm Hg, su almeno 2 determinazioni ripetute in giorni separati negli ultimi 3 mesi.
  • Infarto miocardico, bypass aortocoronarico (CABG) o angina instabile negli ultimi 6 mesi.
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore della New York Heart Association, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, angina pectoris instabile negli ultimi 6 mesi.
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi.
  • Embolia polmonare, trombosi venosa profonda (TVP) o altro evento tromboembolico negli ultimi 6 mesi.
• Storia di emorragia grave o correlata al tumore, diatesi emorragica o coagulopatia sottostante.
• PT INR >1,5 a meno che il paziente non stia assumendo warfarin a dose piena.
• I pazienti che hanno altri tumori maligni attuali non sono idonei. I pazienti con altre neoplasie sono eleggibili se sono stati continuamente liberi da malattia per > 3 anni prima del momento dell'arruolamento. Sono ammissibili i pazienti con anamnesi precedente in qualsiasi momento di cancro in situ, carcinoma lobulare della mammella in situ, cancro cervicale in situ, iperplasia melanocitica atipica o melanoma in situ. Sono idonei i pazienti con storia pregressa di cancro della pelle basale o squamoso. Sono eleggibili i pazienti che hanno avuto melanomi primari multipli.
• Ricezione di un vaccino vivo entro 28 giorni dalla data di arruolamento.
• Donne in età fertile o uomini sessualmente attivi, che non sono disposti a praticare una contraccezione altamente efficace per almeno 2 o più cicli mestruali (donne) o 1 mese (uomini) prima dello screening, durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo lo screening ultima dose del farmaco(i) in studio.