Studie zu Cemiplimab plus Ziv-Aflibercept bei Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung.
• Männlich oder weiblich, Alter >/= 18 Jahre.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten nach Meinung des Untersuchers.
• Muss bereit und in der Lage sein, eine vom Studienpatienten oder einem rechtlich zulässigen Vertreter unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß den Vorgaben der Gesundheitsbehörden und institutionellen Richtlinien abzugeben.
• Bei den Patienten muss ein histologisch diagnostiziertes metastasiertes Aderhautmelanom vorliegen, das sich entweder erstmals manifestiert oder wiederkehrt.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 haben.
• Patienten müssen gemäß RECIST Version 1.1 eine messbare Erkrankung haben.
• Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie im Protokoll definiert.
• Urinprotein sollte durch Urinanalyse auf Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) untersucht werden. Für einen UPCR > 1 sollte ein 24-Stunden-Urinprotein ermittelt werden und der Wert sollte <500 mg betragen.
• Bei allen Patienten sollte zu Studienbeginn ein Echokardiogramm durchgeführt werden. Die Ejektionsfraktion (EF) aus dem Basis-Echokardiogramm muss innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalwerts liegen, wie vom befundenden Kardiologen festgelegt.

• Patienten, die Antikoagulanzien in voller Dosis (z. B. Warfarin) mit einem PT INR > 1,5 einnehmen, sind berechtigt, sofern beide der folgenden Kriterien erfüllt sind:

  1. Der Patient hat einen INR-Wert im Bereich (normalerweise zwischen 2 und 3) bei einer stabilen Dosis eines oralen Antikoagulans oder einer stabilen Dosis eines Heparins mit niedrigem Molekulargewicht.
  2. Der Patient hat keine aktive Blutung oder einen pathologischen Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannte Varizen).
• Ein Patient kann behandlungsnaiv sein. Vorherige systemische Behandlungen des metastasierten Aderhautmelanoms sind jedoch zulässig. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl früherer Therapien für metastasiertes Aderhautmelanom. Allerdings keine vorherige Therapie mit Bevacizumab, Aflibercept oder Cemiplimab.
• Die Patienten müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung durch kontrastmittelverstärkte CT/MRT-Scans frei von aktiven Hirnmetastasen sein. Wenn bekannt ist, dass bereits Hirnmetastasen vorliegen, müssen diese vor der Registrierung für die Studie mit Standard-Strahlentherapie, stereotaktischer Radiochirurgie oder Operation angemessen behandelt worden sein.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 2 oder mehr Menstruationszyklen vor dem Screening und Zustimmung zur Anwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme und für mindestens 180 Tage nach Ende der Verabreichung der Studienmedikamente.
• Für Männer mit fortpflanzungsfähigem Potenzial: Verwendung von Kondomen oder anderen Methoden zur Gewährleistung einer wirksamen Empfängnisverhütung mit dem Partner. Mindestens 1 Monat vor dem Screening und Zustimmung zur Anwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme und für mindestens 180 Tage nach Ende der Verabreichung der Studienmedikamente.

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer anderen systemischen Intervention gegen Aderhautmelanom innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikamente. Patienten dürfen innerhalb der letzten 4 Wochen keine Strahlentherapie erhalten.

Die Patienten müssen sich von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die durch die Verabreichung von Arzneimitteln vor mehr als 4 Wochen verursacht wurden.

• Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen von einer größeren Operation entfernt sein, sich vollständig von den Auswirkungen der Operation erholt haben und frei von signifikanten nachweisbaren Infektionen sein.
• Die Patienten dürfen keine Autoimmunerkrankungen oder Immunsuppressionszustände haben, die eine laufende Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (oder anderen systemischen Immunsuppressiva), einschließlich oraler Steroide (z. B. Prednison, Dexamethason), oder die kontinuierliche Anwendung topischer Steroidcremes oder -salben oder ophthalmologischer Steroide erfordern. Eine gelegentliche (aber nicht kontinuierliche) Anwendung von Steroidinhalatoren in der Vorgeschichte ist zulässig.

Ersatzdosen von Steroiden für Patienten mit Nebenniereninsuffizienz sind zulässig. Patienten, die die Einnahme dieser Medikamentenklassen mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung abbrechen, sind teilnahmeberechtigt, wenn nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes unwahrscheinlich ist, dass der Patient während der Studie eine Wiederaufnahme der Behandlung mit diesen Medikamentenklassen benötigen wird.

• Aus dieser Studie ausgeschlossen sind auch Patienten mit einer symptomatischen Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]); motorische Neuropathie, die vermutlich autoimmunen Ursprungs ist (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia Gravis); andere Autoimmunerkrankungen des Zentralnervensystems (z. B. Poliomyelitis, Multiple Sklerose).
• Immunsuppressive Kortikosteroiddosen (>10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis Cemiplimab/Placebo. HINWEIS: Patienten, die eine kurze Steroidkur benötigen (z. B. Prophylaxe für bildgebende Untersuchungen aufgrund einer Überempfindlichkeit gegen Kontrastmittel), sind nicht ausgeschlossen. Personen, die Steroide als physiologischen Ersatz (z. B. bei Nebenniereninsuffizienz) einnehmen, sind NICHT ausgeschlossen.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder autologe Stammzelltransplantation.
• Patienten, die immunmodulierende Krebstherapien aufgrund arzneimittelbedingter Toxizität dauerhaft abgebrochen haben.
• Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierte Anfälle im Jahr vor dem Screening/Einschreibung.
• Vorgeschichte einer immunbedingten Pneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (z. B. idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie) oder einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis, die zur Unterstützung der Behandlung immunsuppressive Dosen von Glukokortikoiden erforderte. Eine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld ist zulässig, solange die Pneumonitis ≥6 Monate vor dem Einschreibungsdatum abgeklungen ist.
• Patienten mit einer Organtransplantation in der Vorgeschichte (Patienten mit früheren Hornhauttransplantationen sind nicht ausgeschlossen).
• Anspruchsberechtigt sind Patienten mit einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse oder Typ-I-Diabetes, die eine Ersatzbehandlung erhalten.
• Bei den Patienten darf keine Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung oder Divertikulitis vorliegen (eine Vorgeschichte von Divertikulose ist zulässig).
• Die Patienten dürfen keine anderen schwerwiegenden medizinischen, chirurgischen oder psychiatrischen Erkrankungen haben oder Medikamente oder Behandlungen benötigen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Compliance beeinträchtigen, die Verabreichung von Cemiplimab gefährlich machen oder die Interpretation von Nebenwirkungen, wie z. B. einer damit verbundenen Erkrankung, erschweren könnten häufiger Durchfall.
• Die Patienten dürfen keine aktive Infektion haben, die eine aktuelle Behandlung mit parenteralen Antibiotika erfordert.
• Herz: Keine Anzeichen einer Herzinsuffizienz, Symptome einer koronaren Herzkrankheit, eines Myokardinfarkts weniger als 6 Monate vor der Einreise, schwerer Herzrhythmusstörungen oder instabiler Angina pectoris.
• Zentralnervensystem: Keine Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder vorübergehender ischämischer Anfälle innerhalb der letzten 6 Monate.
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Anamnese einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.

• Patienten mit folgenden invasiven Eingriffen:

  • Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 der Studientherapie.
  • Vorwegnahme der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie.
  • Kleinere chirurgische Eingriffe, Feinnadelpunktionen oder Kernbiopsien innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Studientherapie. Die Platzierung zentralvenöser Katheter darf 7 oder mehr Tage vor Tag 1 der Studientherapie abgeschlossen sein. Allerdings kann jederzeit vor oder während der Studientherapie ein peripher eingeführter zentraler Katheter (PICC oder PIC-Linie) platziert werden.

• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung:

  • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb der letzten 6 Monate
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als Blutdruck > 150/100 mm Hg oder systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, wenn diastolischer Blutdruck < 90 mm Hg, bei mindestens 2 wiederholten Bestimmungen an verschiedenen Tagen innerhalb der letzten 3 Monate.
  • Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Herzinsuffizienz Grad III oder höher der New York Heart Association, schwere Herzrhythmusstörung, die Medikamente erfordert, instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Lungenembolie, tiefe Venenthrombose (TVT) oder andere thromboembolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate.
• Vorgeschichte von tumorbedingten oder anderen schwerwiegenden Blutungen, Blutungsdiathesen oder zugrunde liegender Koagulopathie.
• PT INR >1,5, es sei denn, der Patient erhält Warfarin in voller Dosis.
• Patienten mit anderen aktuellen bösartigen Erkrankungen sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie vor dem Zeitpunkt der Aufnahme länger als 3 Jahre ununterbrochen krankheitsfrei waren. Patienten mit einer Vorgeschichte von In-situ-Krebs, lobulärem Brustkarzinom in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ, atypischer melanozytärer Hyperplasie oder Melanoma in situ sind berechtigt. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut in der Vorgeschichte. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit mehreren primären Melanomen.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach dem Einschreibungsdatum.
• Frauen im gebärfähigen Alter oder sexuell aktive Männer, die nicht bereit sind, mindestens 2 oder mehr Menstruationszyklen (Frauen) bzw. 1 Monat (Männer) vor dem Screening, während der Studie und für mindestens 180 Tage danach eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden letzte Dosis des/der Studienmedikament(e).