Studie přípravku Cemiplimab Plus Ziv-Aflibercept u pacientů s metastatickým uveálním melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Poskytování podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu.
• Muž nebo žena ve věku >/= 18 let.
• Očekávaná délka života delší než 3 měsíce podle názoru vyšetřovatele.
• Musí být ochoten a schopen poskytnout informovaný souhlas podepsaný pacientem studie nebo právně přijatelným zástupcem, jak je stanoveno zdravotnickými úřady a institucionálními směrnicemi.
• Pacienti musí mít metastatický uveální melanom, buď počáteční, nebo recidivující, který je histologicky diagnostikován.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0-1.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1.
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v protokolu.
• Protein v moči by měl být vyšetřen analýzou moči na poměr proteinů a kreatininu v moči (UPCR). Pro UPCR > 1 by měla být získána bílkovina v moči za 24 hodin a hladina by měla být < 500 mg.
• U všech pacientů by měl být na začátku proveden echokardiogram. Ejekční frakce (EF) ze základního echokardiogramu musí být v rámci ústavních limitů normálu, jak stanoví odečítací kardiolog.

• Pacienti užívající plnou dávku antikoagulancií (např. warfarin) s PT INR > 1,5 jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna obě následující kritéria:

  1. Pacient má INR v rozmezí (obvykle mezi 2 a 3) na stabilní dávce perorálního antikoagulancia nebo na stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu.
  2. Pacient nemá žádné aktivní krvácení nebo patologický stav, který by s sebou nesl vysoké riziko krvácení (např. nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy).
• Pacient může být léčba naivní. Předchozí systémová léčba metastatického uveálního melanomu je však povolena. Počet předchozích režimů pro metastatický uveální melanom není omezen. Žádná předchozí léčba bevacizumabem, afliberceptem nebo cemiplimabem.
• Během 4 týdnů před zařazením musí být pacienti bez aktivních mozkových metastáz pomocí kontrastních CT/MRI skenů. Pokud je známo, že má předchozí mozkové metastázy, musí být před registrací do studie adekvátně zvládnuty radiační terapií standardní péče, stereotaktickou radiochirurgií nebo chirurgickým zákrokem.
• Pro ženy ve fertilním věku: užívání vysoce účinné antikoncepce po dobu alespoň 2 nebo více menstruačních cyklů před screeningem a souhlas s použitím takové metody během účasti ve studii a po dobu alespoň 180 dnů po ukončení podávání studovaných léků.
• Pro muže s reprodukčním potenciálem: použití kondomů nebo jiných metod k zajištění účinné antikoncepce s partnerem Po dobu nejméně 1 měsíce před screeningem a souhlas s používáním takové metody během účasti ve studii a po dobu nejméně 180 dnů po ukončení podávání léků ve studii.

Kritéria vyloučení:

• Těhotenství nebo kojení.
• Léčba jiným hodnoceným lékem nebo jiná systémová intervence pro uveální melanom do 4 týdnů od zahájení podávání studovaných léků. Pacienti nesmí během předchozích 4 týdnů podstoupit radioterapii.

Pacienti se musí zotavit z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými o více než 4 týdny dříve.

• Pacienti musí být alespoň 4 týdny po velkém chirurgickém zákroku a musí se plně zotavit z jakýchkoli účinků chirurgického zákroku a nesmí mít významnou detekovatelnou infekci.
• Pacienti nesmí mít autoimunitní poruchy nebo stavy imunosuprese, které vyžadují současnou pokračující léčbu systémovými kortikosteroidy (nebo jinými systémovými imunosupresivy), včetně perorálních steroidů (tj. prednison, dexamethason) nebo nepřetržité používání topických steroidních krémů nebo mastí nebo oftalmologických steroidů. Anamnéza příležitostného (nikoli však nepřetržitého) užívání steroidních inhalátorů je povolena.

Náhradní dávky steroidů pro pacienty s nedostatečností nadledvin jsou povoleny. Pacienti, kteří přeruší užívání těchto tříd léků alespoň 2 týdny před zařazením, jsou způsobilí, pokud podle úsudku ošetřujícího lékaře zkoušejícího pacient pravděpodobně nebude vyžadovat obnovení léčby těmito třídami léků během studie.

• Vyloučení z této studie zahrnuje také pacienty s anamnézou symptomatického autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]); motorická neuropatie autoimunitního původu (např. Guillain-Barreův syndrom a Myasthenia Gravis); jiné autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (např. poliomyelitida, roztroušená skleróza).
• Dávky imunosupresivních kortikosteroidů (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) během 4 týdnů před první dávkou cemiplimabu/placeba. POZNÁMKA: Pacienti, kteří vyžadují krátkou léčbu steroidy (např. profylaxe pro zobrazovací vyšetření kvůli přecitlivělosti na kontrastní látky), nejsou vyloučeni. Lidé užívající steroidy za účelem fyziologické náhrady (tj. adrenální insuficience) NEJSOU vyloučeni.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo autologní transplantace kmenových buněk.
• Pacienti, kteří trvale ukončili protinádorové imunomodulační terapie kvůli toxicitě související s léky.
• Encefalitida, meningitida nebo nekontrolované záchvaty v roce před screeningem/zařazením.
• Imunitní pneumonitida v anamnéze během posledních 5 let.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze (např. idiopatická plicní fibróza, organizující se pneumonie) nebo aktivní neinfekční pneumonitida, která vyžadovala imunosupresivní dávky glukokortikoidů, které by pomohly s léčbou. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli je povolena, pokud pneumonitida vymizela ≥ 6 měsíců před datem zařazení.
• Pacienti s transplantací solidních orgánů v anamnéze (pacienti s předchozí transplantací rohovky nejsou vyloučeni).
• Vhodné jsou pacienti s autoimunitním onemocněním hypotyreózy nebo diabetem I. typu na substituční léčbě.
• Pacienti nesmí mít v anamnéze zánětlivé onemocnění střev nebo divertikulitidu (anamnéza divertikulózy je povolena).
• Pacienti nesmějí mít jiné závažné zdravotní, chirurgické nebo psychiatrické stavy nebo vyžadovat jakoukoli medikaci nebo léčbu, která by podle názoru zkoušejícího mohla narušit komplianci, učinit podávání cemiplimabu nebezpečným nebo zatemnit výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s časté průjmy.
• Pacienti nesmí mít aktivní infekci vyžadující současnou léčbu parenterálními antibiotiky.
• Srdce: Žádné známky městnavého srdečního selhání, příznaky onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu méně než 6 měsíců před vstupem, závažné srdeční arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
• Centrální nervový systém: Žádná anamnéza cerebrovaskulární příhody nebo přechodných ischemických ataků během posledních 6 měsíců.
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.

• Pacienti s následujícími invazivními postupy:

  • Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů od 1. dne studijní terapie.
  • Předvídání potřeby velkých chirurgických zákroků v průběhu studie.
  • Menší chirurgické zákroky, aspirace tenkou jehlou nebo biopsie jádra během 7 dnů před 1. dnem studijní terapie. Umístění centrálního žilního katétru je povoleno dokončit 7 nebo více dní před 1. dnem studijní terapie. Periferně zavedený centrální katétr (linii PICC nebo PIC) však lze zavést kdykoli před nebo během studijní terapie.

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním:

  • Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka v anamnéze během posledních 6 měsíců
  • Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako krevní tlak > 150/100 mm Hg nebo systolický TK > 180 mm Hg, pokud je diastolický krevní tlak < 90 mm Hg, při nejméně 2 opakovaných stanoveních v různých dnech během posledních 3 měsíců.
  • Infarkt myokardu, bypass koronární artérie (CABG) nebo nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců.
  • Městnavé srdeční selhání stupně III nebo vyšší podle New York Heart Association, závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu, nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců.
  • Klinicky významné onemocnění periferních cév během posledních 6 měsíců.
  • Plicní embolie, hluboká žilní trombóza (DVT) nebo jiná tromboembolická příhoda během posledních 6 měsíců.
• Anamnéza nádorového nebo jiného závažného krvácení, krvácivá diatéza nebo základní koagulopatie.
• PT INR > 1,5, pokud pacient neužíval plnou dávku warfarinu.
• Pacienti, kteří mají jiné současné malignity, nejsou způsobilí. Pacienti s jinými malignitami jsou způsobilí, pokud byli nepřetržitě bez onemocnění déle než 3 roky před okamžikem zařazení. Vhodné jsou pacientky s předchozí anamnézou jakéhokoli karcinomu in situ, lobulárního karcinomu prsu in situ, karcinomu děložního čípku in situ, atypické melanocytární hyperplazie nebo melanomu in situ. Pacienti s předchozí anamnézou bazálního nebo skvamózního karcinomu kůže jsou způsobilí. Vhodné jsou pacienti, kteří měli více primárních melanomů.
• Obdržení živé vakcíny do 28 dnů od data zápisu.
• Ženy ve fertilním věku nebo sexuálně aktivní muži, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci alespoň 2 nebo více menstruačních cyklů (ženy) nebo 1 měsíc (muži) před screeningem, během studie a alespoň 180 dní po poslední dávka studovaného léku (léků).