Исследование Цемиплимаба плюс Зив-Афлиберцепта у пациентов с метастатической увеальной меланомой

Критерии включения:

• Предоставление подписанной и датированной формы информированного согласия.
• Мужчина или женщина в возрасте >/= 18 лет.
• Продолжительность жизни более 3 месяцев по мнению исследователя.
• Должен быть готов и иметь возможность предоставить информированное согласие, подписанное исследуемым пациентом или юридически приемлемым представителем, как указано органами здравоохранения и институциональными руководящими принципами.
• У пациентов должна быть метастатическая увеальная меланома, как начальная, так и рецидивирующая, диагностированная гистологически.
• Пациенты должны иметь статус ECOG 0–1.
• Согласно версии RECIST 1.1, у пациентов должно быть измеримое заболевание.
• У пациентов должна быть нормальная функция органов и костного мозга, как определено в протоколе.
• Белок мочи следует проверять с помощью анализа мочи на соотношение белка и креатинина в моче (UPCR). При UPCR > 1 необходимо определить белок суточной мочи, уровень которого должен быть <500 мг.
• Эхокардиограмма должна быть выполнена исходно всем пациентам. Фракция выброса (ФВ) по данным исходной эхокардиограммы должна находиться в пределах институциональной нормы, определенной кардиологом.

• Пациенты, принимающие полные дозы антикоагулянтов (например, варфарин) с ПВ МНО >1,5, имеют право на участие в программе при условии соблюдения обоих следующих критериев:

  1. МНО пациента находится в пределах диапазона (обычно от 2 до 3) при приеме стабильной дозы перорального антикоагулянта или стабильной дозы низкомолекулярного гепарина.
  2. У пациента нет активного кровотечения или патологического состояния, которое несет в себе высокий риск кровотечения (например, опухоль с поражением магистральных сосудов или известное варикозное расширение вен).
• Пациент может не получать лечения. Однако предварительное системное лечение метастатической увеальной меланомы разрешено. Ограничений на количество предшествующих схем лечения метастатической увеальной меланомы нет. Однако предшествующая терапия бевацизумабом, афлиберцептом или цемиплимабом не проводилась.
• У пациентов не должно быть активных метастазов в головной мозг по данным КТ/МРТ с контрастным усилением в течение 4 недель до включения в исследование. Если известно, что у пациента ранее были метастазы в головной мозг, до регистрации в исследовании они должны быть адекватно вылечены с помощью стандартной лучевой терапии, стереотаксической радиохирургии или хирургического вмешательства.
• Для женщин детородного возраста: использование высокоэффективной контрацепции в течение как минимум 2 или более менструальных циклов до скрининга и согласие на использование такого метода во время участия в исследовании и в течение как минимум 180 дней после окончания приема исследуемых препаратов.
• Для мужчин репродуктивного потенциала: использование презервативов или других методов обеспечения эффективной контрацепции с партнером. В течение как минимум 1 месяца до скрининга и согласия на использование такого метода во время участия в исследовании и в течение как минимум 180 дней после окончания приема исследуемых препаратов.

Критерий исключения:

• Беременность или лактация.
• Лечение другим исследуемым препаратом или другое системное вмешательство по поводу увеальной меланомы в течение 4 недель после начала приема исследуемых препаратов. Пациенты не должны проходить лучевую терапию в течение предшествующих 4 недель.

Пациенты должны были выздороветь от нежелательных явлений, вызванных приемом препаратов более 4 недель назад.

• Пациенты должны пройти не менее 4 недель после серьезной операции, полностью выздороветь от любых последствий операции и не иметь значительной обнаруживаемой инфекции.
• У пациентов не должно быть аутоиммунных нарушений или состояний иммуносупрессии, которые требуют постоянного лечения системными кортикостероидами (или другими системными иммунодепрессантами), включая пероральные стероиды (например, преднизолон, дексаметазон) или постоянного использования стероидных кремов или мазей для местного применения или офтальмологических стероидов. Допускается эпизодическое (но не постоянное) использование стероидных ингаляторов в анамнезе.

Допускаются заместительные дозы стероидов для пациентов с надпочечниковой недостаточностью. Пациенты, прекратившие прием этих классов лекарств как минимум за 2 недели до включения в исследование, имеют право на участие, если, по мнению лечащего врача-исследователя, пациенту вряд ли потребуется возобновление лечения этими классами лекарств во время исследования.

• Исключение из этого исследования также включает пациентов с симптомами аутоиммунных заболеваний в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, синдром Шегрена, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); моторная нейропатия, предположительно имеющая аутоиммунное происхождение (например, синдром Гийена-Барре и миастения Гравис); другие аутоиммунные заболевания центральной нервной системы (например, полиомиелит, рассеянный склероз).
• Дозы иммуносупрессивных кортикостероидов (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение 4 недель до первой дозы цемиплимаба/плацебо. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, которым требуется краткий курс стероидов (например, профилактика при визуализационных исследованиях из-за гиперчувствительности к контрастным веществам), не исключаются. НЕ исключаются люди, принимающие стероиды для физиологической замены (т.е. при надпочечниковой недостаточности).
• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация аутологичных стволовых клеток.
• Пациенты, которые навсегда прекратили противораковую иммуномодулирующую терапию из-за токсичности, связанной с препаратом.
• Энцефалит, менингит или неконтролируемые судороги в течение года до скрининга/регистрации.
• В анамнезе иммунноассоциированный пневмонит в течение последних 5 лет.
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе (например, идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония) или активный неинфекционный пневмонит, для лечения которого требовались иммуносупрессивные дозы глюкокортикоидов. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в радиационном поле при условии, что пневмонит разрешился за ≥6 месяцев до даты включения в исследование.
• Пациенты с пересадкой паренхиматозных органов в анамнезе (пациенты с предшествующей трансплантацией роговицы не исключаются).
• В программе могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом или диабетом I типа, находящиеся на заместительной терапии.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе воспалительных заболеваний кишечника или дивертикулита (допускается наличие дивертикулеза в анамнезе).
• Пациенты не должны иметь других серьезных медицинских, хирургических или психиатрических заболеваний или нуждаться в каких-либо лекарствах или лечении, которые, по мнению исследователя, могут помешать соблюдению режима лечения, сделать введение цемиплимаба опасным или затруднить интерпретацию НЯ, например, состояние, связанное с частая диарея.
• У пациентов не должно быть активной инфекции, требующей текущего лечения парентеральными антибиотиками.
• Сердечная недостаточность: нет признаков застойной сердечной недостаточности, симптомов ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда менее чем за 6 месяцев до поступления, серьезных сердечных аритмий или нестабильной стенокардии.
• Центральная нервная система: в течение последних 6 месяцев не было случаев нарушения мозгового кровообращения или транзиторных ишемических атак.
• Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Наличие в анамнезе брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.

• Пациенты, перенесшие следующие инвазивные процедуры:

  • Крупная хирургическая процедура, открытая биопсия или значительная травма в течение 4 недель после первого дня исследуемой терапии.
  • Ожидание необходимости серьезных хирургических процедур в ходе исследования.
  • Незначительные хирургические процедуры, тонкоигольная аспирация или кор-биопсия в течение 7 дней до 1-го дня исследуемой терапии. Установку центрального венозного катетера разрешается завершить за 7 или более дней до первого дня исследуемой терапии. Однако периферически введенный центральный катетер (линия PICC или PIC) может быть установлен в любое время до или во время исследуемой терапии.

• Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями:

  • История нарушений мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки в течение последних 6 месяцев.
  • Неконтролируемая гипертензия, определяемая как артериальное давление >150/100 мм рт.ст. или систолическое АД >180 мм рт.ст., если диастолическое артериальное давление <90 мм рт.ст., по крайней мере, при 2 повторных измерениях в отдельные дни в течение последних 3 месяцев.
  • Инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование (АКШ) или нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев.
  • Застойная сердечная недостаточность III степени или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев.
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов в течение последних 6 месяцев.
  • Легочная эмболия, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или другое тромбоэмболическое событие в течение последних 6 месяцев.
• Связанные с опухолью или другие серьезные кровотечения в анамнезе, геморрагический диатез или коагулопатия.
• ПВ МНО >1,5, если только пациент не принимает полную дозу варфарина.
• Пациенты, у которых есть другие текущие злокачественные новообразования, не имеют права на участие. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями имеют право на участие в программе, если у них не было никаких заболеваний в течение > 3 лет до момента включения в список. К участию допускаются пациенты, у которых в анамнезе в любое время был какой-либо рак in situ, дольковый рак молочной железы in situ, рак шейки матки in situ, атипичная меланоцитарная гиперплазия или меланома in situ. К участию допускаются пациенты, перенесшие в анамнезе базальный или плоскоклеточный рак кожи. К участию допускаются пациенты, перенесшие множественные первичные меланомы.
• Получение живой вакцины в течение 28 дней с даты регистрации.
• Женщины детородного возраста или сексуально активные мужчины, которые не желают применять высокоэффективную контрацепцию в течение как минимум 2 или более менструальных циклов (женщины) или 1 месяца (мужчины) до скрининга, во время исследования и в течение как минимум 180 дней после скрининга. последняя доза исследуемого препарата(ов).