Cemiplimab 加 Ziv-Aflibercept 治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的研究

纳入标准：

• 提供签署并注明日期的知情同意书。
• 男性或女性，年龄≥18岁。
• 研究者认为预期寿命超过 3 个月。
• 根据卫生当局和机构指南的规定，必须愿意并且能够提供由研究患者或合法可接受的代表签署的知情同意书。
• 患者必须患有经组织学诊断的转移性葡萄膜黑色素瘤，无论是初发还是复发。
• 患者的 ECOG 体能状态必须为 0-1。
• 根据 RECIST 1.1 版，患者必须患有可测量的疾病。
• 患者必须具有方案中定义的正常器官和骨髓功能。
• 应通过尿蛋白肌酐比值 (UPCR) 尿液分析来筛查尿蛋白。 对于UPCR > 1，应获取24小时尿蛋白，且水平应<500 mg。
• 所有患者均应在基线时进行超声心动图检查。 基线超声心动图的射血分数 (EF) 必须在由心脏病专家确定的机构正常范围内。

• 接受全剂量抗凝剂（例如华法林）且 PT INR > 1.5 的患者符合资格，前提是满足以下两个标准：

  1. 服用稳定剂量的口服抗凝剂或稳定剂量的低分子量肝素后，患者的 INR 在范围内（通常在 2 至 3 之间）。
  2. 患者没有活动性出血或具有高出血风险的病理状况（例如，涉及主要血管的肿瘤或已知的静脉曲张）。
• 患者可能未曾接受过治疗。 然而，允许先前对转移性葡萄膜黑色素瘤进行全身治疗。 转移性葡萄膜黑色素瘤既往治疗方案的数量没有限制。 然而，既往未接受贝伐单抗、阿柏西普或西米普利单抗治疗。
• 入组前 4 周内，通过对比增强 CT/MRI 扫描，患者必须没有活动性脑转移。 如果已知先前患有脑转移，则在注册研究之前必须通过标准护理放射治疗、立体定向放射外科或手术对其进行充分管理。
• 对于有生育能力的女性：在筛选前至少 2 个或更多个月经周期使用高效避孕措施，并同意在参与研究期间以及研究药物给药结束后至少 180 天内使用这种方法。
• 对于具有生育潜力的男性：在筛选前至少 1 个月并同意在研究参与期间使用此类方法以及在研究药物给药结束后至少 180 天内使用安全套或其他方法以确保与伴侣有效避孕。

排除标准：

• 怀孕或哺乳期。
• 在开始研究药物后 4 周内使用另一种研究药物或其他系统干预治疗葡萄膜黑色素瘤。 患者在过去 4 周内不得接受放射治疗。

患者必须已从 4 周以上服用药物引起的不良事件中恢复。

• 患者必须距离大手术至少 4 周，并且已从手术的任何影响中完全恢复，并且没有明显可检测到的感染。
• 患者不得患有需要当前持续使用全身性皮质类固醇（或其他全身性免疫抑制剂）治疗的自身免疫性疾病或免疫抑制病症，包括口服类固醇（即泼尼松、地塞米松）或持续使用外用类固醇乳膏或软膏或眼科类固醇。 允许偶尔（但不是连续）使用类固醇吸入器的历史。

允许肾上腺功能不全患者使用类固醇替代剂量。 如果治疗医师研究者判断患者在研究期间不太可能需要恢复使用这些类别的药物治疗，则在入组前至少 2 周停止使用这些类别的药物的患者符合资格。

• 本研究还排除有症状性自身免疫性疾病病史的患者（例如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症[硬皮病]、系统性红斑狼疮、干燥综合征、自身免疫性血管炎[例如韦格纳肉芽肿]）；被认为是自身免疫性起源的运动神经病（例如格林-巴利综合征和重症肌无力）；其他中枢神经系统自身免疫性疾病（例如脊髓灰质炎、多发性硬化症）。
• 在首次服用 cemiplimab/安慰剂之前 4 周内服用免疫抑制性皮质类固醇剂量（每日 >10 mg 强的松或同等剂量）。 注：不排除需要短期类固醇治疗的患者（例如，由于对造影剂过敏而进行影像学评估的预防）。 不排除服用类固醇进行生理替代（即肾上腺功能不全）的人。
• 先前的同种异体干细胞移植或自体干细胞移植。
• 由于药物相关毒性而永久停止抗癌免疫调节治疗的患者。
• 筛选/入组前一年内患有脑炎、脑膜炎或不受控制的癫痫发作。
• 过去 5 年内有免疫相关性肺炎病史。
• 有间质性肺疾病（例如特发性肺纤维化、机化性肺炎）或活动性非感染性肺炎病史，需要免疫抑制剂量的糖皮质激素来协助治疗。 只要在入组日期前 ≥6 个月肺炎消退，则允许有放射野放射性肺炎病史。
• 有实体器官移植史的患者（不排除既往有角膜移植史的患者）。
• 患有自身免疫性甲状腺功能减退症或接受替代治疗的 I 型糖尿病患者符合资格。
• 患者不得有炎症性肠病或憩室炎病史（允许有憩室病史）。
• 患经常腹泻​​。
• 患者不得患有需要肠外抗生素治疗的活动性感染。
• 心脏：没有证据表明有充血性心力衰竭、冠状动脉疾病症状、入职前不到 6 个月的心肌梗塞、严重心律失常或不稳定型心绞痛。
• 中枢神经系统：过去6个月内无脑血管意外或短暂性脑缺血发作史。
• 严重或不愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 开始研究治疗后 4 周内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史。

• 接受过以下侵入性手术的患者：

  • 研究治疗第 1 天后 4 周内进行过重大外科手术、开放性活检或严重外伤。
  • 预计在研究过程中需要进行重大外科手术。
  • 研究治疗第一天前 7 天内进行过小型外科手术、细针穿刺或核心活检。 允许在研究治疗第一天前 7 天或以上完成中心静脉导管置入。 然而，可以在研究治疗之前或期间的任何时间放置经外周插入的中心导管（PICC 或 PIC 线）。

• 患有临床上显着的心脑血管疾病的患者：

  • 过去6个月内有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史
  • 不受控制的高血压，定义为血压 >150/100 mm Hg 或收缩压 >180 mm Hg（如果舒张压 <90 mm Hg），在过去 3 个月内的不同日期至少重复测定 2 次。
  • 过去 6 个月内患有心肌梗塞、冠状动脉旁路移植术 (CABG) 或不稳定型心绞痛。
  • 纽约心脏协会 III 级或以上充血性心力衰竭、需要药物治疗的严重心律失常、过去 6 个月内出现不稳定型心绞痛。
  • 过去 6 个月内有临床意义的外周血管疾病。
  • 过去 6 个月内发生过肺栓塞、深静脉血栓 (DVT) 或其他血栓栓塞事件。
• 肿瘤相关病史或其他严重出血史、出血素质或潜在凝血病史。
• PT INR >1.5，除非患者服用全剂量华法林。
• 目前患有其他恶性肿瘤的患者不符合资格。 患有其他恶性肿瘤的患者如果在入组前连续无病状态超过 3 年，则符合资格。 任何时间有任何原位癌、乳腺小叶原位癌、原位宫颈癌、非典型黑素细胞增生或原位黑色素瘤病史的患者均符合资格。 有基底癌或鳞状皮肤癌病史的患者符合资格。 患有多发性原发性黑色素瘤的患者符合资格。
• 注册日期后 28 天内收到活疫苗。
• 有生育能力的女性或性活跃的男性，在筛查前、研究期间以及筛查后至少 180 天内不愿意采取高效避孕措施的患者至少有 2 个或以上月经周期（女性）或 1 个月（男性）研究药物的最后一剂。