Première étude clinique de phase I, ouverte, multicentrique, chez l'homme, avec augmentation de la dose

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme ≥ 18 ans
2. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé signé et daté avant toute procédure liée à l'étude et disposé et capable de se conformer à toutes les procédures de l'étude
3. Cancer incurable, non résécable, localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement et réfractaire aux traitements standards

4. Thérapie antérieure :

   • Vous avez progressé ou êtes intolérant à tous les traitements standards, y compris les inhibiteurs de points de contrôle (tels que PD-1, PDL-1, CTLA-4) en monothérapie ou en association avec un vaccin oncolytique, des anticorps ou des agents chimiothérapeutiques.

5. Le patient présente au moins une lésion cible mesurable ou une maladie évaluable selon RECIST version 1.1.
6. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
7. Espérance de vie du patient ≥ 6 mois

8. Fonction hépatique adéquate, attestée par le respect de toutes les exigences suivantes :

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; ou ≤ 5 × LSN institutionnelle pour les patients présentant une augmentation de la bilirubine sérique en raison du syndrome de Gilbert sous-jacent (hyperbilirubinémie bénigne familiale non conjuguée).
   • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN ; AST ou ALT ≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes
9. Fonction rénale adéquate car créatinine sérique < 1,5 × LSN et clairance de la créatinine calculée (CrCL) ≥ 60 ml/min (équation de Cockcroft-Gault).

10. Fonction hématologique définie comme :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/µL sans facteur de croissance dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude
    • Hémoglobine > 9 g/dL sans transfusion dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL sans transfusion dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude
11. Prothrombine (PT), rapport international normalisé (INR) ou temps de céphaline activée (aPTT) < 1,5 × LSN ; l’utilisation d’anticoagulants à dose complète est autorisée. Ces valeurs de tests de laboratoire doivent être maintenues dans la plage thérapeutique et étroitement surveillées par l'investigateur.

12. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer acceptent d'utiliser une ou plusieurs formes de contraception très efficaces pendant le traitement à l'étude, ce qui entraîne un faible taux d'échec de < 1 % par an lorsqu'il est utilisé de manière cohérente et correcte. Les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif. Les patientes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes, allaiter ou planifier de concevoir des enfants pendant la durée de l'étude, à partir de la visite de dépistage (visite initiale) jusqu'à 120 jours ou pendant 5 demi-vies supplémentaires après la dernière dose de l'étude. traitement, selon la durée la plus longue. Pour les patientes en âge de procréer, la confirmation que la patiente n'est pas enceinte doit être obtenue par un résultat négatif au test de grossesse sérique obtenu lors du dépistage.

    Remarque : Les femmes ne seront pas prises en compte dans la catégorie des « patientes en âge de procréer » si elles ont subi une stérilisation chirurgicale (y compris une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie totale) ou si elles sont ménopausées (définies comme l'absence de règles pendant plus de 12 mois consécutifs). sans intervention médicale). Les méthodes de contraception très efficaces comprennent la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs), la contraception hormonale uniquement progestative associée à l'inhibition de l'ovulation ainsi qu'une autre méthode barrière supplémentaire contenant toujours un spermicide, un dispositif intra-utérin (DIU), un système de libération hormonale intra-utérine (SIU). ), occlusion bilatérale des trompes ou partenaire vasectomisé (étant entendu qu'il s'agit du seul partenaire pendant toute la durée de l'étude) et l'abstinence sexuelle. La contraception orale doit toujours être associée à une méthode contraceptive supplémentaire en raison d'une interaction potentielle avec le médicament à l'étude.

13. Capable de rester dans une unité d'hospitalisation de 24 heures après la première visite de perfusion et les visites de dosage ultérieures si nécessaire.

Critère d'exclusion:

1. - Chirurgie majeure antérieure, chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. Aucun EI n'est évident lors d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception d'une alopécie de grade 2, d'une neuropathie sensorielle, d'une lymphopénie et d'endocrinopathies contrôlées par remplacement hormonal. La radiothérapie palliative sur une seule zone de métastase est autorisée (consulter le moniteur médical désigné)
2. Greffe antérieure de cellules souches allogéniques, de moelle osseuse ou d'organe solide.
3. Vaccin contre le virus vivant dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude
4. Maladie auto-immune active connue ou antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant l'entrée ; sauf hypothyroïdie, vitiligo, maladie de Basedow, maladie de Hashimoto ou diabète sucré de type 1
5. Utilisation de corticostéroïdes systémiques à une dose équivalente à > 10 mg/jour de prednisone ou d'un autre agent immunosuppresseur dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude. L'utilisation de stéroïdes inhalés, topiques ou ophtalmologiques est autorisée
6. Métastases symptomatiques du SNC. Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC qui sont radiologiquement et neurologiquement stables ≥ 4 semaines après un traitement dirigé contre le SNC et qui reçoivent une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes (par exemple, prednisone inférieure à 10 mg/jour ou équivalent) sont éligibles pour participer à l'étude.
7. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg et pression artérielle diastolique > 99 mmHg), avec symptômes ou antécédents connus de crise d'hypertension ou d'encéphalopathie hypertensive
8. Maladie cardiovasculaire grave, y compris accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT), infarctus du myocarde ou angine instable dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude ; Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude ; arythmie incontrôlée dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude
9. Intervalle QTcF au repos > 470 ms sur l'ECG au départ ; aucun médicament concomitant susceptible de prolonger l'intervalle QT ; antécédents familiaux connus de syndrome du QT long. Fraction d'éjection ventriculaire gauche <40 % au départ.
10. Tumeur maligne concomitante dans les 2 ans sauf carcinome cervical in situ, cancer épidermoïde localisé de la peau, carcinome basocellulaire, cancer de la prostate sous surveillance active, carcinome canalaire in situ du sein ou carcinome urothélial ≤ T1

11. Infection active connue, notamment le VIH, l'hépatite B ou C ou la tuberculose, nécessitant un traitement actif ; les exceptions sont les suivantes :

    • Les patients infectés par le virus VIH seront éligibles si leur taux de CD4 est > 350 cellules/mm3 et si le patient suit un traitement antirétroviral avec une charge virale VIH inférieure au niveau de détection.
    • Hépatite B ou C active. Les porteurs du VHB sans maladie active (titre d'ADN du VHB < 1 000 cps/mL ou 200 UI/mL) ou hépatite C inactive (test d'ARN du VHC négatif) peuvent être inscrits.
12. Hypersensibilité connue ou suspectée au FL115 ou à ses excipients ; antécédents connus de réaction allergique de grade 3 ou 4 au traitement par IL ou à une autre protéine de fusion.
13. Femmes en âge de procréer qui ne consentent pas à utiliser 2 méthodes contraceptives très efficaces (dont 1 méthode barrière) pendant le traitement et pendant 5 demi-vies supplémentaires ou 120 jours après la dernière administration du médicament à l'étude, selon la période la plus longue.
14. Hommes avec un partenaire en âge de procréer qui ne consentent pas à utiliser 2 méthodes contraceptives hautement efficaces (dont 1 méthode barrière) pendant le traitement et pendant 5 demi-vies supplémentaires ou 120 jours après la dernière administration du médicament à l'étude, selon la période la plus longue. .
15. Toute condition qui, selon l'investigateur ou le médecin traitant, pourrait ne pas être appropriée pour la participation du patient à l'étude.