Først-i-menneske, fase I, åbent, multicenter, klinisk studie med dosiseskalering

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥ 18 år
2. Villig og i stand til at give underskrevet og dateret informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer og villige og i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet uhelbredelig, uoperabel, lokalt fremskreden eller metastatisk cancer, der er refraktær over for standardbehandlinger

4. Tidligere terapi:

   • Progredieret på eller er intolerant over for alle standardbehandlinger, inklusive checkpoint-hæmmere (såsom PD-1, PDL-1, CTLA-4) som et enkelt middel eller i kombination med onkolytisk vaccine, antistof eller kemoterapeutiske midler

5. Patienten har mindst 1 målbar mållæsion eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
7. Patientens forventede levetid ≥ 6 måneder

8. Tilstrækkelig leverfunktion som dokumenteret ved at opfylde alle følgende krav:

   • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN); eller ≤ 5 × institutionel ULN for patienter, som har serumbilirubinstigninger på grund af underliggende Gilberts syndrom (familiær benign ukonjugeret hyperbilirubinæmi).
   • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; ASAT eller ALAT ≤ 5 × ULN, hvis levermetastaser er til stede
9. Tilstrækkelig nyrefunktion som serumkreatinin < 1,5 × ULN og beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault-ligning).

10. Hæmatologisk funktion defineret som:

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/µL uden vækstfaktorstøtte i de 2 uger før studiestart
    • Hæmoglobin > 9 g/dL uden transfusion i de 2 uger før studiestart
    • Blodpladetal ≥ 100.000/µL uden transfusion i de 2 uger før studiestart
11. Prothrombin (PT), international normalized ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 1,5 × ULN; brug af fulddosis antikoagulantia er tilladt. Disse laboratorietestværdier skal holdes inden for det terapeutiske område og overvåges nøje af investigator.

12. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder er enige om at bruge en eller flere yderst effektive præventionsformer under undersøgelsesbehandlingen, der resulterer i en lav fejlrate på < 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Mandlige patienter skal altid bruge kondom. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale må ikke være gravide, amme eller planlægge at blive gravide inden for undersøgelsens varighed, begyndende ved screeningsbesøget (indledende besøg) gennem 120 dage eller i yderligere 5 halveringstider efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling, alt efter hvad der er længst. For kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal bekræftelse af, at patienten ikke er gravid, opnås ved et negativt serumgraviditetstestresultat opnået under screening.

    Bemærk: Kvinder vil ikke blive betragtet i kategorien "kvindelige patienter med reproduktionspotentiale", hvis de har gennemgået kirurgisk sterilisering (inklusive hysterektomi, bilateral ooforektomi eller total hysterektomi), eller som er postmenopausale (defineret som ingen menstruation i mere end 12 på hinanden følgende måneder uden medicinsk indblanding). Meget effektive præventionsmetoder omfatter kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention, hormonel prævention alene med gestagen forbundet med hæmning af ægløsning sammen med en anden yderligere barrieremetode, der altid indeholder et sæddræbende middel, intrauterint apparat (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS). ), bilateral tubal okklusion eller vasektomiseret partner (med den forståelse, at dette er den eneste partner i hele undersøgelsens varighed) og seksuel afholdenhed. Oral prævention bør altid kombineres med en yderligere præventionsmetode på grund af en potentiel interaktion med undersøgelseslægemidlet.

13. I stand til at ligge på døgnafdeling efter 1. infusionsbesøg og efterfølgende doseringsbesøg efter behov.

Ekskluderingskriterier:

1. Forud for større operation, kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Ingen AE er tydelig fra tidligere anticancerterapi undtagen grad 2 alopeci, sensorisk neuropati, lymfopeni og endokrinopatier kontrolleret med hormonsubstitution. Palliativ strålebehandling til et enkelt metastaseområde er tilladt (konsulter med tildelt medicinsk monitor)
2. Tidligere allogen stamcelle-, knoglemarvs- eller fast organtransplantation.
3. Levende virusvaccine inden for 30 dage før studiestart
4. Kendt aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kræver systemisk terapi inden for 2 år før indtræden; undtagen hypothyroidisme, vitiligo, Graves sygdom, Hashimotos sygdom eller type 1 diabetes mellitus
5. Anvendelse af systemiske kortikosteroider i en dosis svarende til > 10 mg/dag af prednison eller et andet immunsuppressivt middel inden for 2 uger før studiestart. Brug af inhalerede, topiske eller oftalmologiske steroider er tilladt
6. Symptomatiske CNS-metastaser. Patienter med asymptomatiske CNS-metastaser, som er radiologisk og neurologisk stabile ≥ 4 uger efter CNS-styret behandling og er på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider (f.eks. prednison mindre end 10 mg/dag eller tilsvarende) er berettigede til undersøgelse
7. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 160 mmHg og diastolisk blodtryk > 99 mmHg), med symptomer eller en kendt historie med hypertensionskrise eller hypertensiv encefalopati
8. Alvorlig kardiovaskulær sygdom, herunder cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter start af studiet; New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt inden for 6 måneder efter studiestart; ukontrolleret arytmi inden for 6 måneder efter studiestart
9. Hvile-QTcF-interval > 470 msek på EKG ved baseline; ingen samtidig medicin, der ville forlænge QT-intervallet; kendt familiehistorie med langt QT-syndrom. Venstre ventrikel ejektionsfraktion <40 % ved baseline.
10. Samtidig malignitet inden for 2 år undtagen cervikal carcinom in situ, lokaliseret pladecellekræft i huden, basalcellecarcinom, prostatacancer under aktiv overvågning, duktalt carcinom in situ i brystet eller ≤ T1 urotelcarcinom

11. Kendt aktiv infektion, herunder HIV, hepatitis B eller C, eller tuberkulose, der kræver aktiv terapi; undtagelser er som følger:

    • Patienter inficeret med HIV-virus vil være berettiget, hvis deres CD4-tal er > 350 celler/mm3, og patienten er i antiretroviral behandling med en HIV-virusmængde, der er under detektionsniveauet.
    • Aktiv hepatitis B eller C. HBV-bærere uden aktiv sygdom (HBV-DNA-titer < 1000 cps/mL eller 200 IE/mL) eller inaktiv Hepatitis C (negativ HCV RNA-test) kan tilmeldes.
12. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for FL115 eller dets hjælpestoffer; kendt historie med en grad 3 eller 4 allergisk reaktion på IL-behandling eller et andet fusionsprotein.
13. Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke giver samtykke til at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder (inklusive 1 barrieremetode) under behandlingen og i yderligere 5 halveringstider eller 120 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er længst.
14. Mænd med en partner i den fødedygtige alder, som ikke giver samtykke til at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder (inklusive 1 barrieremetode) under behandlingen og i yderligere 5 halveringstider eller 120 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er længst .
15. Enhver tilstand, som efterforskeren eller primærlægen mener, måske ikke er passende for patientens deltagelse i undersøgelsen.