First-in-human, fase I, open-label, multicenter, klinische studie met dosisescalatie

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw ≥ 18 jaar
2. Bereid en in staat om ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures en bereid en in staat om aan alle studieprocedures te voldoen
3. Histologisch of cytologisch bevestigde ongeneeslijke, niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde kanker die ongevoelig is voor standaardtherapieën

4. Voorafgaande therapie:

   • Progressie vertonen of intolerant zijn voor alle standaardtherapieën, inclusief checkpointremmers (zoals PD-1, PDL-1, CTLA-4) als monotherapie of in combinatie met oncolytische vaccins, antilichamen of chemotherapeutische middelen

5. Patiënt heeft minimaal 1 meetbare doellaesie of evalueerbare ziekte volgens RECIST versie 1.1
6. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1
7. Levensverwachting van de patiënt ≥ 6 maanden

8. Adequate leverfunctie, zoals blijkt uit het voldoen aan alle volgende vereisten:

   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN); of ≤ 5 × institutionele ULN voor patiënten bij wie het serumbilirubine stijgt als gevolg van het onderliggende syndroom van Gilbert (familiaire goedaardige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie).
   • Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; ASAT of ALAT ≤ 5 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn
9. Adequate nierfunctie als serumcreatinine < 1,5 x ULN en berekende creatinineklaring (CrCL) ≥ 60 ml/min (vergelijking van Cockcroft-Gault).

10. Hematologische functie gedefinieerd als:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/μl zonder ondersteuning van groeifactoren in de 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    • Hemoglobine > 9 g/dl zonder transfusie in de 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl zonder transfusie in de 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
11. Protrombine (PT), International Normalised Ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) < 1,5 x ULN; gebruik van volledige dosis anticoagulantia is toegestaan. Deze laboratoriumtestwaarden moeten binnen het therapeutische bereik worden gehouden en nauwlettend worden gecontroleerd door de onderzoeker.

12. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, stemmen ermee in om tijdens de onderzoeksbehandeling een zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken, die bij consequent en correct gebruik resulteert in een laag percentage mislukkingen van < 1% per jaar. Mannelijke patiënten moeten altijd een condoom gebruiken. Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen mogen niet zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn kinderen te krijgen tijdens de duur van het onderzoek, beginnend bij het screeningsbezoek (eerste bezoek) tot en met 120 dagen of gedurende nog eens 5 halfwaardetijden na de laatste dosis van het onderzoek. behandeling, afhankelijk van welke langer is. Voor vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moet de bevestiging dat de patiënte niet zwanger is, worden verkregen door een negatief serumzwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening.

    Opmerking: Vrouwen worden niet in aanmerking genomen in de categorie 'vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen' als zij een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (inclusief hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of totale hysterectomie), of die postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende meer dan 12 opeenvolgende maanden). zonder medische tussenkomst). Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie, hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met ovulatieremming, samen met een andere aanvullende barrièremethode die altijd een zaaddodend middel, een spiraaltje (spiraaltje) en een intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS) bevat. ), bilaterale occlusie van de eileiders of partner die een vasectomie heeft ondergaan (met dien verstande dat dit de enige partner is gedurende de gehele onderzoeksduur) en seksuele onthouding. Orale anticonceptie moet altijd worden gecombineerd met een aanvullende anticonceptiemethode vanwege een mogelijke interactie met het onderzoeksgeneesmiddel.

13. In staat om 24 uur per dag op een intramurale afdeling te verblijven na het eerste infusiebezoek en daaropvolgende doseringsbezoeken indien nodig.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande grote operatie, chemotherapie, immunotherapie of bestraling binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Er is geen sprake van bijwerkingen uit eerdere antikankertherapie, behalve graad 2 alopecia, sensorische neuropathie, lymfopenie en endocrinopathieën die onder controle zijn met hormoonsubstitutie. Palliatieve radiotherapie voor een enkel metastasegebied is toegestaan ​​(raadpleeg de toegewezen medische monitor)
2. Eerdere allogene stamcel-, beenmerg- of solide orgaantransplantatie.
3. Levend virusvaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
4. Bekende actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische therapie nodig is binnen 2 jaar vóór opname; behalve hypothyreoïdie, vitiligo, de ziekte van Grave, de ziekte van Hashimoto of diabetes mellitus type 1
5. Gebruik van systemische corticosteroïden in een dosis equivalent aan > 10 mg/dag prednison of een ander immunosuppressivum binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Het gebruik van geïnhaleerde, plaatselijke of oftalmologische steroïden is toegestaan
6. Symptomatische CZS-metastasen. Patiënten met asymptomatische CZS-metastasen die radiologisch en neurologisch stabiel zijn ≥ 4 weken na CZS-gerichte therapie en die een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden gebruiken (bijvoorbeeld prednison minder dan 10 mg/dag of equivalent) komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek
7. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mmHg en diastolische bloeddruk > 99 mmHg), met symptomen of een bekende voorgeschiedenis van hypertensiecrisis of hypertensieve encefalopathie
8. Ernstige hart- en vaatziekten, waaronder cerebrovasculair accident (CVA), transiënte ischemische aanval (TIA), myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek; New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen binnen 6 maanden na deelname aan de studie; ongecontroleerde aritmie binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek
9. QTcF-interval in rust > 470 msec op ECG bij baseline; geen gelijktijdige medicijnen die het QT-interval zouden verlengen; bekende familiegeschiedenis van lang QT-syndroom. Linkerventrikel-ejectiefractie <40% bij aanvang.
10. Gelijktijdige maligniteit binnen 2 jaar behalve cervicaal carcinoom in situ, gelokaliseerde plaveiselcelkanker van de huid, basaalcelcarcinoom, prostaatkanker onder actief toezicht, ductaal carcinoom in situ van de borst, of ≤ T1 urotheelcarcinoom

11. Bekende actieve infectie, waaronder HIV, hepatitis B of C, of ​​tuberculose, waarvoor actieve therapie nodig is; uitzonderingen zijn als volgt:

    • Patiënten die met het HIV-virus zijn geïnfecteerd, komen in aanmerking als hun CD4-telling > 350 cellen/mm3 bedraagt ​​en de patiënt antiretrovirale therapie krijgt met een HIV-virale lading die onder het detectieniveau ligt.
    • Actieve hepatitis B of C. HBV-dragers zonder actieve ziekte (HBV-DNA-titer < 1000 cps/ml of 200 IE/ml) of inactieve hepatitis C (negatieve HCV-RNA-test) kunnen worden ingeschreven.
12. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor FL115 of de hulpstoffen; bekende voorgeschiedenis van een allergische reactie van graad 3 of 4 op IL-behandeling of een ander fusie-eiwit.
13. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die er niet mee instemmen om twee zeer effectieve anticonceptiemethoden (waaronder één barrièremethode) te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende nog eens 5 halfwaardetijden of 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is.
14. Mannen met een partner die zwanger kan worden en die niet akkoord gaan met het gebruik van 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden (waaronder 1 barrièremethode) tijdens de behandeling en gedurende nog eens 5 halfwaardetijden of 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is .
15. Elke aandoening waarvan de onderzoeker of de primaire arts van mening is dat deze niet geschikt is voor de deelname van de patiënt aan het onderzoek.