Primo studio clinico sull’uomo, di fase I, in aperto, multicentrico, con incremento della dose

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥ 18 anni
2. Disposti e in grado di fornire un consenso informato firmato e datato prima di qualsiasi procedura relativa allo studio e disposti e in grado di rispettare tutte le procedure di studio
3. Cancro incurabile, non resecabile, localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente e refrattario alle terapie standard

4. Terapia precedente:

   • Presentano progressioni o sono intolleranti a tutte le terapie standard, inclusi gli inibitori dei checkpoint (come PD-1, PDL-1, CTLA-4) come agente singolo o in combinazione con vaccino oncolitico, anticorpi o agenti chemioterapici

5. Il paziente ha almeno 1 lesione target misurabile o malattia valutabile secondo RECIST versione 1.1
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
7. Aspettativa di vita del paziente ≥ 6 mesi

8. Funzionalità epatica adeguata come evidenziato dal rispetto di tutti i seguenti requisiti:

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale (ULN); o ≤ 5 volte l'ULN istituzionale per i pazienti che presentano aumenti della bilirubina sierica dovuti alla sottostante sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia familiare benigna non coniugata).
   • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN; AST o ALT ≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche
9. Funzionalità renale adeguata come creatinina sierica < 1,5 × ULN e clearance calcolata della creatinina (CrCL) ≥ 60 ml/min (equazione di Cockcroft-Gault).

10. Funzione ematologica definita come:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL senza supporto del fattore di crescita nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio
    • Emoglobina > 9 g/dL senza trasfusione nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL senza trasfusione nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio
11. Protrombina (PT), rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 × ULN; è consentito l’uso di anticoagulanti a dose piena. Questi valori dei test di laboratorio devono essere mantenuti entro l'intervallo terapeutico e attentamente monitorati dallo sperimentatore.

12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile accettano di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficaci durante il trattamento in studio che si traducono in un basso tasso di fallimento < 1% all'anno se utilizzate in modo coerente e corretto. I pazienti di sesso maschile devono sempre usare il preservativo. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo non devono essere incinte, allattare al seno o pianificare una gravidanza durante la durata dello studio, a partire dalla visita di screening (visita iniziale) fino a 120 giorni o per ulteriori 5 emivite dopo l'ultima dose dello studio trattamento, a seconda di quale periodo sia più lungo. Per le pazienti di sesso femminile potenzialmente riproduttive, la conferma che la paziente non è incinta deve essere ottenuta da un risultato negativo del test di gravidanza sul siero ottenuto durante lo screening.

    Nota: le donne non saranno considerate nella categoria delle "pazienti con potenziale riproduttivo" se sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (inclusa isterectomia, ovariectomia bilaterale o isterectomia totale) o se sono in postmenopausa (definita come assenza di mestruazioni per più di 12 mesi consecutivi senza intervento medico). I metodi contraccettivi altamente efficaci comprendono la contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinico), la contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione insieme ad un altro metodo di barriera aggiuntivo sempre contenente uno spermicida, il dispositivo intrauterino (IUD), il sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS ), occlusione tubarica bilaterale o partner vasectomizzato (fermo restando che questo è l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale. La contraccezione orale deve essere sempre combinata con un metodo contraccettivo aggiuntivo a causa di una potenziale interazione con il farmaco in studio.

13. In grado di rimanere in un reparto di degenza 24 ore su 24 dopo la prima visita di infusione e le successive visite di dosaggio secondo necessità.

Criteri di esclusione:

1. Precedente intervento chirurgico maggiore, chemioterapia, immunoterapia o radioterapia entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Nessun evento avverso è evidente da una precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia di grado 2, neuropatia sensoriale, linfopenia ed endocrinopatie controllate con terapia ormonale sostitutiva. È consentita la radioterapia palliativa su una singola area di metastasi (consultare il monitor medico assegnato)
2. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche, midollo osseo o organo solido.
3. Vaccino con virus vivo entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
4. Malattia autoimmune attiva nota o storia di malattia autoimmune che richiede terapia sistemica nei 2 anni precedenti l'ingresso; eccetto ipotiroidismo, vitiligine, malattia di Grave, malattia di Hashimoto o diabete mellito di tipo 1
5. Uso di corticosteroidi sistemici in una dose equivalente a > 10 mg/giorno di prednisone o altro agente immunosoppressore entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. È consentito l'uso di steroidi per via inalatoria, topica o oftalmologica
6. Metastasi sintomatiche al sistema nervoso centrale. I pazienti con metastasi asintomatiche al sistema nervoso centrale che sono radiologicamente e neurologicamente stabili ≥ 4 settimane dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale e che assumono una dose stabile o decrescente di corticosteroidi (ad esempio, prednisone inferiore a 10 mg/giorno o equivalente) sono idonei per l'arruolamento nello studio.
7. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg e pressione arteriosa diastolica > 99 mmHg), con sintomi o anamnesi nota di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva
8. Grave malattia cardiovascolare, incluso incidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi dall'ingresso nello studio; Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi dall'ingresso nello studio; aritmia incontrollata entro 6 mesi dall'ingresso nello studio
9. Intervallo QTcF a riposo > 470 msec all'ECG al basale; nessun farmaco concomitante che possa prolungare l'intervallo QT; storia familiare nota di sindrome del QT lungo. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% al basale.
10. Tumori maligni concomitanti entro 2 anni eccetto carcinoma cervicale in situ, cancro localizzato a cellule squamose della pelle, carcinoma basocellulare, cancro della prostata sotto sorveglianza attiva, carcinoma duttale in situ della mammella o carcinoma uroteliale ≤ T1

11. Infezione attiva nota incluso HIV, epatite B o C o tubercolosi, che richiede una terapia attiva; le eccezioni sono le seguenti:

    • I pazienti infetti dal virus HIV saranno idonei se la loro conta di CD4 è > 350 cellule/mm3 e il paziente è in terapia antiretrovirale con una carica virale HIV inferiore al livello di rilevamento.
    • Epatite B o C attiva. Possono essere arruolati portatori di HBV senza malattia attiva (titolo di HBV DNA < 1000 cps/mL o 200 UI/mL) o portatori di epatite C inattiva (test HCV RNA negativo).
12. Ipersensibilità nota o sospetta al FL115 o ai suoi eccipienti; storia nota di reazione allergica di grado 3 o 4 al trattamento con IL o ad un'altra proteina di fusione.
13. Donne in età fertile che non acconsentono a utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci (incluso 1 metodo di barriera) durante il trattamento e per ulteriori 5 emivite o 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, a seconda di quale periodo sia più lungo.
14. Uomini con un partner in età fertile che non acconsentono a utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci (incluso 1 metodo di barriera) durante il trattamento e per ulteriori 5 emivite o 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, a seconda di quale periodo sia più lungo .
15. Qualsiasi condizione che lo sperimentatore o il medico primario ritiene possa non essere appropriata per la partecipazione del paziente allo studio.