První u člověka, fáze I, otevřená, multicentrická klinická studie s eskalací dávek

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ≥ 18 let
2. Ochotný a schopný poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií a ochotný a schopný dodržet všechny postupy studie
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzená nevyléčitelná, neresekovatelná, lokálně pokročilá nebo metastatická rakovina, která je refrakterní na standardní terapie

4. Předchozí terapie:

   • Pokročili nebo netolerují všechny standardní terapie včetně inhibitorů kontrolních bodů (jako jsou PD-1, PDL-1, CTLA-4) jako samostatné látky nebo v kombinaci s onkolytickou vakcínou, protilátkou nebo chemoterapeutickými látkami

5. Pacient má alespoň 1 měřitelnou cílovou lézi nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
7. Očekávaná délka života pacienta ≥ 6 měsíců

8. Přiměřená funkce jater, o čemž svědčí splnění všech následujících požadavků:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN); nebo ≤ 5× ústavní ULN u pacientů, kteří mají zvýšení sérového bilirubinu v důsledku základního Gilbertova syndromu (familiární benigní nekonjugovaná hyperbilirubinémie).
   • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN; AST nebo ALT ≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
9. Adekvátní renální funkce jako sérový kreatinin < 1,5 × ULN a vypočtená clearance kreatininu (CrCL) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultova rovnice).

10. Hematologická funkce definovaná jako:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/µl bez podpory růstovým faktorem během 2 týdnů před vstupem do studie
    • Hemoglobin > 9 g/dl bez transfuze během 2 týdnů před vstupem do studie
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µl bez transfuze během 2 týdnů před vstupem do studie
11. protrombin (PT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 × ULN; použití plné dávky antikoagulancií je povoleno. Tyto laboratorní hodnoty by měly být udržovány v terapeutickém rozmezí a pečlivě sledovány zkoušejícím.

12. Pacientky ve fertilním věku a pacienti muži s partnerkami ve fertilním věku souhlasí s tím, že budou během studijní léčby používat vysoce účinnou formu (formy) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání < 1 % ročně, pokud je používána konzistentně a správně. Muži musí vždy používat kondom. Pacientky s reprodukčním potenciálem nesmějí být těhotné, kojit nebo plánovat otěhotnění během trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou (počáteční návštěvou) po dobu 120 dnů nebo dalších 5 poločasů po poslední dávce studie léčba, podle toho, co je delší. U pacientek s reprodukčním potenciálem musí být potvrzení, že pacientka není těhotná, získáno negativním výsledkem těhotenského testu v séru získaném během screeningu.

    Poznámka: Do kategorie „pacientek s reprodukčním potenciálem“ nebudou považovány ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci (včetně hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo totální hysterektomie) nebo které jsou po menopauze (definované jako bez menstruace po dobu delší než 12 po sobě jdoucích měsíců). bez lékařského zásahu). Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce, pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace spolu s další doplňkovou bariérovou metodou obsahující vždy spermicid, nitroděložní tělísko (IUD), intrauterinní hormonální systém (IUS ), bilaterální tubární okluzi nebo vasektomii partnera (za předpokladu, že se jedná o jediného partnera během celé doby trvání studie) a sexuální abstinenci. Perorální antikoncepce by měla být vždy kombinována s další antikoncepční metodou kvůli potenciální interakci se studovaným lékem.

13. Schopnost zůstat na 24hodinové lůžkové jednotce po 1. návštěvě infuze a následných návštěvách dávkování podle potřeby.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí velký chirurgický zákrok, chemoterapie, imunoterapie nebo radiační terapie během 14 dnů před zahájením studijní léčby. Z předchozí protinádorové léčby není patrná žádná AE kromě alopecie 2. stupně, senzorické neuropatie, lymfopenie a endokrinopatií kontrolovaných hormonální substitucí. Paliativní radioterapie jedné oblasti metastáz je povolena (konzultujte s přiděleným lékařským monitorem)
2. Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk, kostní dřeně nebo pevných orgánů.
3. Živá virová vakcína do 30 dnů před vstupem do studie
4. Známé aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu během 2 let před vstupem; kromě hypotyreózy, vitiliga, Graveovy choroby, Hashimotovy choroby nebo diabetes mellitus 1.
5. Použití systémových kortikosteroidů v dávce ekvivalentní > 10 mg/den prednisonu nebo jiné imunosupresivní látky během 2 týdnů před vstupem do studie. Použití inhalačních, topických nebo oftalmologických steroidů je povoleno
6. Symptomatické metastázy do CNS. Do studie jsou způsobilí pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS, kteří jsou radiologicky a neurologicky stabilní ≥ 4 týdny po terapii řízené CNS a jsou na stabilní nebo snižující se dávce kortikosteroidů (např. prednison v dávce nižší než 10 mg/den nebo ekvivalent).
7. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mmHg a diastolický krevní tlak > 99 mmHg), se symptomy nebo známou anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
8. Těžké kardiovaskulární onemocnění, včetně cerebrovaskulární příhody (CVA), tranzitorní ischemické ataky (TIA), infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců od vstupu do studie; srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) do 6 měsíců od vstupu do studie; nekontrolovaná arytmie do 6 měsíců od vstupu do studie
9. Klidový interval QTcF > 470 ms na EKG na začátku; žádné souběžné léky, které by prodlužovaly QT interval; známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu. Ejekční frakce levé komory < 40 % na začátku.
10. Souběžná malignita do 2 let s výjimkou karcinomu děložního hrdla in situ, lokalizovaného spinocelulárního karcinomu kůže, bazaliomu, karcinomu prostaty pod aktivním dohledem, duktálního karcinomu in situ prsu nebo ≤ T1 uroteliálního karcinomu

11. Známá aktivní infekce včetně HIV, hepatitidy B nebo C nebo tuberkulózy vyžadující aktivní léčbu; výjimky jsou následující:

    • Pacienti infikovaní virem HIV budou způsobilí, pokud jejich počet CD4 je > 350 buněk/mm3 a pacient je na antiretrovirové léčbě s virovou náloží HIV, která je pod úrovní detekce.
    • Aktivní hepatitida B nebo C. Mohou být zařazeni nosiči HBV bez aktivního onemocnění (titr HBV DNA < 1000 cps/ml nebo 200 IU/ml) nebo neaktivní hepatitida C (negativní test HCV RNA).
12. Známá nebo suspektní hypersenzitivita na FL115 nebo jeho pomocné látky; známá anamnéza alergické reakce 3. nebo 4. stupně na léčbu IL nebo jiný fúzní protein.
13. Ženy ve fertilním věku, které nesouhlasí s používáním 2 vysoce účinných metod antikoncepce (včetně 1 bariérové ​​metody) během léčby a dalších 5 poločasů nebo 120 dnů po posledním podání studovaného léku, podle toho, co je delší.
14. Muži s partnerkou ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s používáním 2 vysoce účinných metod antikoncepce (včetně 1 bariérové ​​metody) během léčby a dalších 5 poločasů nebo 120 dnů po posledním podání studovaného léku, podle toho, která doba je delší .
15. Jakýkoli stav, o kterém se zkoušející nebo primární lékař domnívá, že nemusí být vhodný pro účast pacienta ve studii.