Primer estudio clínico de fase I, abierto, multicéntrico y de aumento de dosis en humanos

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥ 18 años
2. Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y dispuesto y capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio.
3. Cáncer incurable, irresecable, localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente que es refractario a las terapias estándar

4. Terapia previa:

   • Progresó o es intolerante a todas las terapias estándar, incluidos los inhibidores de puntos de control (como PD-1, PDL-1, CTLA-4) como agente único o en combinación con vacuna oncolítica, anticuerpos o agentes quimioterapéuticos.

5. El paciente tiene al menos 1 lesión diana medible o enfermedad evaluable según RECIST versión 1.1
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 o 1
7. Esperanza de vida del paciente ≥ 6 meses.

8. Función hepática adecuada evidenciada por el cumplimiento de todos los requisitos siguientes:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN); o ≤ 5 × LSN institucional para pacientes que tienen aumentos de bilirrubina sérica debido al síndrome de Gilbert subyacente (hiperbilirrubinemia familiar benigna no conjugada).
   • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN; AST o ALT ≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas
9. Función renal adecuada como creatinina sérica <1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) ≥ 60 ml/min (ecuación de Cockcroft-Gault).

10. Función hematológica definida como:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/μl sin soporte de factor de crecimiento en las 2 semanas previas al ingreso al estudio
    • Hemoglobina > 9 g/dL sin transfusión en las 2 semanas previas al ingreso al estudio
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL sin transfusión en las 2 semanas previas al ingreso al estudio
11. Protrombina (PT), índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) <1,5 × LSN; Se permite el uso de anticoagulantes en dosis completa. Estos valores de las pruebas de laboratorio deben mantenerse dentro del rango terapéutico y ser monitoreados de cerca por el investigador.

12. Las pacientes mujeres en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil aceptan utilizar una forma(s) de anticoncepción altamente efectiva durante el tratamiento del estudio que resulta en una baja tasa de fracaso de <1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta. Los pacientes masculinos siempre deben utilizar condón. Las pacientes femeninas en edad fértil no deben estar embarazadas, amamantando ni planeando concebir hijos durante la duración del estudio, comenzando en la visita de selección (visita inicial) hasta los 120 días o durante 5 semividas adicionales después de la última dosis del estudio. tratamiento, el que sea más largo. Para pacientes femeninas en edad fértil, la confirmación de que la paciente no está embarazada debe obtenerse mediante un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero obtenido durante la selección.

    Nota: Las mujeres no serán consideradas en la categoría de 'pacientes femeninas con potencial reproductivo' si se han sometido a una esterilización quirúrgica (incluidas histerectomía, ooforectomía bilateral o histerectomía total) o si son posmenopáusicas (definidas como ausencia de menstruación durante más de 12 meses consecutivos). sin intervención médica). Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen la anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos), la anticoncepción hormonal que sólo contiene progestágenos asociada con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida, un dispositivo intrauterino (DIU), un sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU). ), oclusión tubárica bilateral o pareja vasectomizada (en el entendido de que esta es la única pareja durante toda la duración del estudio) y abstinencia sexual. La anticoncepción oral siempre debe combinarse con un método anticonceptivo adicional debido a una posible interacción con el fármaco del estudio.

13. Capaz de permanecer en una unidad de internación las 24 horas después de la primera visita de infusión y las visitas de dosificación posteriores, según sea necesario.

Criterio de exclusión:

1. Cirugía mayor previa, quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. No hay EA evidentes a partir de tratamientos anticancerígenos previos, excepto alopecia de grado 2, neuropatía sensorial, linfopenia y endocrinopatías controladas con reemplazo hormonal. Se permite radioterapia paliativa a una sola zona de metástasis (consultar con Monitor Médico asignado)
2. Trasplante alogénico previo de células madre, médula ósea o órganos sólidos.
3. Vacuna de virus vivo dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
4. Enfermedad autoinmune activa conocida o antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera terapia sistémica dentro de los 2 años anteriores al ingreso; excepto hipotiroidismo, vitiligo, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto o diabetes mellitus tipo 1
5. Uso de corticosteroides sistémicos en una dosis equivalente a> 10 mg/día de prednisona u otro agente inmunosupresor dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio. Se permite el uso de esteroides inhalados, tópicos u oftalmológicos.
6. Metástasis sintomáticas del SNC. Los pacientes con metástasis asintomáticas en el SNC que estén radiológica y neurológicamente estables ≥ 4 semanas después de la terapia dirigida al SNC y que estén tomando una dosis estable o decreciente de corticosteroides (p. ej., prednisona menos de 10 mg/día o equivalente) son elegibles para ingresar al estudio.
7. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 160 mmHg y presión arterial diastólica > 99 mmHg), con síntomas o antecedentes conocidos de crisis de hipertensión o encefalopatía hipertensiva.
8. Enfermedad cardiovascular grave, incluido accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio; Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio; arritmia no controlada dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio
9. Intervalo QTcF en reposo > 470 ms en el ECG al inicio del estudio; ningún medicamento concomitante que prolongue el intervalo QT; Antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40% al inicio del estudio.
10. Neoplasia maligna concurrente dentro de los 2 años, excepto carcinoma cervical in situ, cáncer de células escamosas localizado de piel, carcinoma de células basales, cáncer de próstata bajo vigilancia activa, carcinoma ductal in situ de mama o carcinoma urotelial ≤ T1.

11. Infección activa conocida, incluido VIH, hepatitis B o C, o tuberculosis, que requiere terapia activa; Las excepciones son las siguientes:

    • Los pacientes infectados con el virus del VIH serán elegibles si su recuento de CD4 es > 350 células/mm3 y el paciente está en terapia antirretroviral con una carga viral del VIH inferior al nivel de detección.
    • Hepatitis B o C activa. Se pueden inscribir portadores del VHB sin enfermedad activa (título de ADN del VHB <1000 cps/mL o 200 UI/mL) o hepatitis C inactiva (prueba de ARN del VHC negativa).
12. Hipersensibilidad conocida o sospechada a FL115 o sus excipientes; antecedentes conocidos de una reacción alérgica de grado 3 o 4 al tratamiento con IL u otra proteína de fusión.
13. Mujeres en edad fértil que no dan su consentimiento para utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces (incluido 1 método de barrera) durante el tratamiento y durante 5 vidas medias adicionales o 120 días después de la última administración del fármaco del estudio, lo que sea más largo.
14. Hombres con una pareja en edad fértil que no dan su consentimiento para utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces (incluido 1 método de barrera) durante el tratamiento y durante 5 semividas adicionales o 120 días después de la última administración del fármaco del estudio, lo que sea más prolongado. .
15. Cualquier condición que el investigador o el médico de atención primaria crea que puede no ser apropiada para la participación del paciente en el estudio.