Pierwsze badanie kliniczne na ludziach, faza I, otwarte, wieloośrodkowe, badanie kliniczne dotyczące zwiększania dawki

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta ≥ 18 lat
2. Chętny i zdolny do wyrażenia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem oraz chcący i zdolny do przestrzegania wszystkich procedur badawczych
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony nowotwór nieuleczalny, nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami, oporny na standardowe terapie

4. Wcześniejsza terapia:

   • Z progresją lub brakiem tolerancji na wszystkie standardowe terapie, w tym inhibitory punktów kontrolnych (takie jak PD-1, PDL-1, CTLA-4) jako pojedynczy środek lub w połączeniu ze szczepionką onkolityczną, przeciwciałem lub środkami chemioterapeutycznymi

5. Pacjent ma co najmniej 1 mierzalną zmianę docelową lub chorobę możliwą do oceny zgodnie z wersją RECIST 1.1
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
7. Oczekiwana długość życia pacjenta ≥ 6 miesięcy

8. Prawidłowa czynność wątroby potwierdzona spełnieniem wszystkich poniższych wymagań:

   • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN); lub ≤ 5 × GGN placówki w przypadku pacjentów, u których występuje zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy w związku z zespołem Gilberta (rodzinna łagodna hiperbilirubinemia nieskoniugowana).
   • aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN; AST lub ALT ≤ 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
9. Prawidłowa czynność nerek, gdy stężenie kreatyniny w surowicy jest < 1,5 × GGN i obliczony klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 60 ml/min (równanie Cockcrofta-Gaulta).

10. Funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/µl bez wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 2 tygodni przed przystąpieniem do badania
    • Hemoglobina > 9 g/dl bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed przystąpieniem do badania
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
11. Protrombina (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) < 1,5 × GGN; dozwolone jest stosowanie pełnej dawki antykoagulantów. Wartości testów laboratoryjnych powinny utrzymywać się w zakresie terapeutycznym i być ściśle monitorowane przez badacza.

12. Pacjentki w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej mający partnerów w wieku rozrodczym zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji podczas leczenia objętego badaniem, co skutkuje niskim wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Pacjenci płci męskiej muszą zawsze używać prezerwatywy. Pacjentki w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży, karmić piersią ani planować poczęcia dzieci w czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej (wizyta wstępna) przez 120 dni lub przez dodatkowe 5 okresów półtrwania po ostatniej dawce badania leczenia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży, należy uzyskać w drodze ujemnego wyniku testu ciążowego z surowicy uzyskanego podczas badania przesiewowego.

    Uwaga: Kobiety nie będą brane pod uwagę w kategorii „pacjentki w wieku rozrodczym”, jeśli przeszły sterylizację chirurgiczną (w tym histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub całkowitą histerektomię) lub są w okresie pomenopauzalnym (definiowanym jako brak miesiączki przez okres dłuższy niż 12 kolejnych miesięcy). bez ingerencji lekarza). Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji zalicza się złożoną (zawierającą estrogen i progestagen) antykoncepcję hormonalną, antykoncepcję hormonalną zawierającą wyłącznie progestagen związaną z hamowaniem owulacji wraz z inną dodatkową metodą barierową zawsze zawierającą środek plemnikobójczy, wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS). ), obustronne niedrożność jajowodów lub partner po wazektomii (przy założeniu, że jest to jedyny partner przez cały czas trwania badania) oraz abstynencja seksualna. Doustną antykoncepcję należy zawsze łączyć z dodatkową metodą antykoncepcji ze względu na potencjalną interakcję z badanym lekiem.

13. Możliwość pozostania na całodobowym oddziale szpitalnym po pierwszej wizycie związanej z infuzją i kolejnych wizytach związanych z dawkowaniem, jeśli zajdzie taka potrzeba.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza poważna operacja, chemioterapia, immunoterapia lub radioterapia w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. W wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych, z wyjątkiem łysienia 2. stopnia, neuropatii czuciowej, limfopenii i endokrynopatii kontrolowanych hormonalną substytucją. Dopuszczalna jest paliatywna radioterapia pojedynczego obszaru przerzutowego (skonsultuj się z wyznaczonym monitorującym lekarzem)
2. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, szpiku kostnego lub narządu litego.
3. Szczepionka zawierająca żywe wirusy w ciągu 30 dni przed przystąpieniem do badania
4. Znana aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed wjazdem; z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, bielactwa nabytego, choroby Grave’a, choroby Hashimoto lub cukrzycy typu 1
5. Stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w dawce odpowiadającej > 10 mg/dobę prednizonu lub innego leku immunosupresyjnego w ciągu 2 tygodni przed przystąpieniem do badania. Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych, miejscowych lub okulistycznych
6. Objawowe przerzuty do OUN. Do badania kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN, stabilni radiologicznie i neurologicznie przez ≥ 4 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na OUN i przyjmujący kortykosteroidy w stałej lub malejącej dawce (np. prednizon w dawce mniejszej niż 10 mg/dobę lub równoważnej).
7. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi > 99 mmHg) z objawami lub ze stwierdzonym przełomem nadciśnieniowym lub encefalopatią nadciśnieniową w wywiadzie
8. Ciężka choroba sercowo-naczyniowa, w tym udar naczyniowy mózgu (CVA), przemijający napad niedokrwienny (TIA), zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania; niewydolność serca klasy III lub IV New York Heart Association (NYHA) w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania; niekontrolowana arytmia w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania
9. Spoczynkowy odstęp QTcF > 470 ms w zapisie EKG na początku badania; brak towarzyszących leków wydłużających odstęp QT; znana historia rodzinna zespołu długiego QT. Frakcja wyrzutowa lewej komory <40% na początku badania.
10. Współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, zlokalizowanego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego, raka prostaty pod aktywnym nadzorem, raka przewodowego in situ piersi lub raka nabłonkowego ≤ T1

11. Znane aktywne zakażenie, w tym HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub gruźlica, wymagające aktywnego leczenia; wyjątki są następujące:

    • Pacjenci zakażeni wirusem HIV będą kwalifikować się, jeśli ich liczba CD4 wynosi > 350 komórek/mm3 i pacjent jest leczony przeciwretrowirusowo, a miano wirusa HIV jest poniżej poziomu wykrywalności.
    • Do badania można włączyć aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Do badania można włączyć nosicieli wirusa HBV bez aktywnej choroby (miano DNA HBV < 1000 cps/ml lub 200 j.m./ml) lub nieaktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (ujemny wynik testu na RNA HCV).
12. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na FL115 lub jego substancje pomocnicze; znana historia reakcji alergicznej stopnia 3. lub 4. na leczenie IL lub innym białkiem fuzyjnym.
13. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie wyrażają zgody na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji (w tym 1 metody barierowej) w trakcie leczenia oraz przez dodatkowe 5 okresów półtrwania lub 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy.
14. Mężczyźni posiadający partnerkę w wieku rozrodczym, którzy nie wyrażają zgody na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji (w tym 1 mechanicznej) w trakcie leczenia oraz przez dodatkowe 5 okresów półtrwania lub 120 dni od ostatniego podania badanego leku, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy .
15. Każdy stan, który według Badacza lub lekarza pierwszego kontaktu może nie być odpowiedni do udziału pacjenta w badaniu.