Erste am Menschen durchgeführte, offene, multizentrische Phase-I-Studie mit Dosiseskalation

Einschlusskriterien:

1. Mann oder Frau ≥ 18 Jahre
2. Bereit und in der Lage, vor allen studienbezogenen Verfahren eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abzugeben und bereit und in der Lage ist, alle Studienverfahren einzuhalten
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter unheilbarer, nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krebs, der auf Standardtherapien nicht anspricht

4. Vorherige Therapie:

   • Fortschritte bei allen Standardtherapien gemacht haben oder diese nicht vertragen, einschließlich Checkpoint-Inhibitoren (wie PD-1, PDL-1, CTLA-4) als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit onkolytischem Impfstoff, Antikörper oder Chemotherapeutika

5. Der Patient hat mindestens 1 messbare Zielläsion oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
7. Lebenserwartung des Patienten ≥ 6 Monate

8. Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch die Erfüllung aller folgenden Anforderungen:

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder ≤ 5 × institutioneller ULN für Patienten, deren Serumbilirubin aufgrund des zugrunde liegenden Gilbert-Syndroms (familiäre gutartige unkonjugierte Hyperbilirubinämie) ansteigt.
   • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; AST oder ALT ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
9. Ausreichende Nierenfunktion als Serumkreatinin < 1,5 × ULN und berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung).

10. Hämatologische Funktion definiert als:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µL ohne Wachstumsfaktorunterstützung in den 2 Wochen vor Studienbeginn
    • Hämoglobin > 9 g/dl ohne Transfusion in den 2 Wochen vor Studienbeginn
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL ohne Transfusion in den 2 Wochen vor Studienbeginn
11. Prothrombin (PT), International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 × ULN; Die Verwendung von Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig. Diese Labortestwerte sollten innerhalb des therapeutischen Bereichs gehalten und vom Prüfer engmaschig überwacht werden.

12. Patientinnen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter erklären sich damit einverstanden, während der Studienbehandlung eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate von < 1 % pro Jahr führt. Männliche Patienten müssen grundsätzlich ein Kondom verwenden. Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial dürfen während der Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch (Erstbesuch) bis zu 120 Tagen oder für weitere 5 Halbwertszeiten nach der letzten Studiendosis, nicht schwanger sein, stillen oder eine Schwangerschaft planen Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, durch ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis während des Screenings erfolgen.

    Hinweis: Frauen werden nicht in die Kategorie „weibliche Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial“ einbezogen, wenn sie sich einer chirurgischen Sterilisation (einschließlich Hysterektomie, bilateraler Oophorektomie oder totaler Hysterektomie) unterzogen haben oder sich in der Postmenopause befinden (definiert als keine Menstruation mehr als 12 aufeinanderfolgende Monate). ohne medizinische Eingriffe). Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören die kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung, die hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen, die mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden ist, zusammen mit einer weiteren zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, ein Intrauterinpessar (IUP) und ein intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS). ), bilateraler Tubenverschluss oder vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz. Aufgrund einer möglichen Wechselwirkung mit dem Studienmedikament sollte die orale Empfängnisverhütung immer mit einer zusätzlichen Verhütungsmethode kombiniert werden.

13. Kann nach dem ersten Infusionsbesuch und nachfolgenden Dosierungsbesuchen bei Bedarf rund um die Uhr stationär bleiben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige größere Operation, Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Aus einer früheren Krebstherapie sind keine UE erkennbar, mit Ausnahme von Alopezie 2. Grades, sensorischer Neuropathie, Lymphopenie und Endokrinopathien, die durch Hormonersatz kontrolliert werden. Eine palliative Strahlentherapie eines einzelnen Metastasierungsbereichs ist zulässig (konsultieren Sie den zuständigen medizinischen Monitor).
2. Vorherige allogene Stammzellen-, Knochenmarks- oder Organtransplantation.
3. Lebendvirusimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn
4. Bekannte aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die innerhalb von 2 Jahren vor der Einreise eine systemische Therapie erfordert; außer Hypothyreose, Vitiligo, Morbus Basedow, Hashimoto-Krankheit oder Typ-1-Diabetes mellitus
5. Verwendung systemischer Kortikosteroide in einer Dosis, die > 10 mg/Tag Prednison oder einem anderen Immunsuppressivum entspricht, innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn. Die Verwendung von inhalativen, topischen oder ophthalmologischen Steroiden ist erlaubt
6. Symptomatische ZNS-Metastasen. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen, die ≥ 4 Wochen nach der ZNS-gesteuerten Therapie radiologisch und neurologisch stabil sind und eine stabile oder abnehmende Dosis an Kortikosteroiden (z. B. Prednison unter 10 mg/Tag oder Äquivalent) erhalten, sind für die Teilnahme an der Studie geeignet
7. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und diastolischer Blutdruck > 99 mmHg) mit Symptomen oder einer bekannten Vorgeschichte einer Hypertoniekrise oder hypertensiven Enzephalopathie
8. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt; Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt; unkontrollierte Arrhythmie innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt
9. Ruhe-QTcF-Intervall > 470 ms im EKG zu Studienbeginn; keine Begleitmedikation, die das QT-Intervall verlängern würde; bekannte Familienanamnese mit langem QT-Syndrom. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 % zu Studienbeginn.
10. Gleichzeitige Malignität innerhalb von 2 Jahren, außer Zervixkarzinom in situ, lokalisierter Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, Prostatakrebs unter aktiver Überwachung, duktales Karzinom in situ der Brust oder ≤ T1-Urothelkarzinom

11. Bekannte aktive Infektion, einschließlich HIV, Hepatitis B oder C oder Tuberkulose, die eine aktive Therapie erfordert; Ausnahmen sind wie folgt:

    • Patienten, die mit dem HIV-Virus infiziert sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn ihre CD4-Zahl > 350 Zellen/mm3 beträgt und der Patient eine antiretrovirale Therapie erhält und die HIV-Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt.
    • Aktive Hepatitis B oder C. HBV-Träger ohne aktive Erkrankung (HBV-DNA-Titer < 1000 cps/ml oder 200 IU/ml) oder inaktive Hepatitis C (negativer HCV-RNA-Test) können eingeschrieben werden.
12. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen FL115 oder seine Hilfsstoffe; Bekannte Vorgeschichte einer allergischen Reaktion 3. oder 4. Grades auf eine IL-Behandlung oder ein anderes Fusionsprotein.
13. Frauen im gebärfähigen Alter, die der Anwendung von zwei hochwirksamen Verhütungsmethoden (einschließlich einer Barrieremethode) während der Behandlung und für weitere 5 Halbwertszeiten oder 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, nicht zustimmen.
14. Männer mit einem Partner im gebärfähigen Alter, die nicht damit einverstanden sind, zwei hochwirksame Verhütungsmethoden (einschließlich einer Barrieremethode) während der Behandlung und für weitere 5 Halbwertszeiten oder 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments anzuwenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist .
15. Jeder Zustand, von dem der Prüfer oder Hausarzt glaubt, dass er für die Teilnahme des Patienten an der Studie möglicherweise nicht geeignet ist.