Primeiro estudo clínico em humanos, fase I, aberto, multicêntrico, de escalonamento de dose

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥ 18 anos
2. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo e disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo
3. Câncer incurável, irressecável, localmente avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente, refratário às terapias padrão

4. Terapia prévia:

   • Progrediram ou são intolerantes a todas as terapias padrão, incluindo inibidores de checkpoint (como PD-1, PDL-1, CTLA-4) como agente único ou em combinação com vacina oncolítica, anticorpos ou agentes quimioterápicos

5. O paciente tem pelo menos 1 lesão-alvo mensurável ou doença avaliável de acordo com RECIST versão 1.1
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
7. Expectativa de vida do paciente ≥ 6 meses

8. Função hepática adequada, evidenciada pelo cumprimento de todos os seguintes requisitos:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional da normalidade (LSN); ou ≤ 5 × LSN institucional para pacientes que apresentam aumentos de bilirrubina sérica devido à Síndrome de Gilbert subjacente (hiperbilirrubinemia benigna familiar não conjugada).
   • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN; AST ou ALT ≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas
9. Função renal adequada como creatinina sérica < 1,5 × LSN e depuração de creatinina calculada (CrCL) ≥ 60 mL/min (Equação de Cockcroft-Gault).

10. Função hematológica definida como:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/µL sem suporte de fator de crescimento nas 2 semanas anteriores à entrada no estudo
    • Hemoglobina > 9 g/dL sem transfusão nas 2 semanas anteriores à entrada no estudo
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL sem transfusão nas 2 semanas anteriores à entrada no estudo
11. Protrombina (TP), razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) < 1,5 × LSN; o uso de anticoagulantes em dose completa é permitido. Esses valores de testes laboratoriais devem ser mantidos dentro da faixa terapêutica e monitorados de perto pelo investigador.

12. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar concordam em usar uma(s) forma(s) de contracepção altamente eficaz(s) durante o tratamento do estudo que resulta em uma taxa de falha baixa de < 1% ao ano quando usada de forma consistente e correta. Pacientes do sexo masculino devem sempre usar preservativo. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo não devem estar grávidas, amamentando ou planejando conceber filhos durante o estudo, começando na consulta de triagem (visita inicial) até 120 dias ou por mais 5 meias-vidas após a última dose do estudo tratamento, o que for mais longo. Para pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo, a confirmação de que a paciente não está grávida deve ser obtida por um resultado negativo no teste sérico de gravidez obtido durante a triagem.

    Nota: As mulheres não serão consideradas na categoria de “pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo” se tiverem sido submetidas a esterilização cirúrgica (incluindo histerectomia, ooforectomia bilateral ou histerectomia total) ou se estiverem na pós-menopausa (definida como ausência de menstruação por mais de 12 meses consecutivos). sem interferência médica). Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio), contracepção hormonal somente com progestagênio associada à inibição da ovulação, juntamente com outro método de barreira adicional sempre contendo um espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU). ), oclusão tubária bilateral ou parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo) e abstinência sexual. A contracepção oral deve sempre ser combinada com um método contraceptivo adicional devido a uma potencial interação com o medicamento do estudo.

13. Capaz de permanecer em uma unidade de internação 24 horas após a primeira visita de infusão e visitas subsequentes de dosagem, conforme necessário.

Critério de exclusão:

1. Cirurgia de grande porte anterior, quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo. Nenhum EA é evidente em terapia anticâncer anterior, exceto alopecia de grau 2, neuropatia sensorial, linfopenia e endocrinopatias controladas com reposição hormonal. É permitida radioterapia paliativa para uma única área de metástase (consulte o monitor médico designado)
2. Transplante prévio de células-tronco alogênicas, medula óssea ou órgão sólido.
3. Vacina de vírus vivo nos 30 dias anteriores à entrada no estudo
4. Doença autoimune ativa conhecida ou história de doença autoimune que requer terapia sistêmica nos 2 anos anteriores à entrada; exceto hipotireoidismo, vitiligo, doença de Grave, doença de Hashimoto ou diabetes mellitus tipo 1
5. Uso de corticosteroides sistêmicos em dose equivalente a > 10 mg/dia de prednisona ou outro agente imunossupressor nas 2 semanas anteriores ao início do estudo. O uso de esteróides inalados, tópicos ou oftalmológicos é permitido
6. Metástases sintomáticas no SNC. Pacientes com metástases assintomáticas no SNC que estão radiologicamente e neurologicamente estáveis ​​≥ 4 semanas após a terapia dirigida ao SNC e estão em uso de dose estável ou decrescente de corticosteróides (por exemplo, prednisona inferior a 10 mg/dia ou equivalente) são elegíveis para entrada no estudo
7. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e pressão arterial diastólica > 99 mmHg), com sintomas ou história conhecida de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
8. Doença cardiovascular grave, incluindo acidente cerebrovascular (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após a entrada no estudo; Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) dentro de 6 meses após a entrada no estudo; arritmia não controlada dentro de 6 meses após a entrada no estudo
9. Intervalo QTcF em repouso > 470 mseg no ECG inicial; nenhuma medicação concomitante que prolongasse o intervalo QT; história familiar conhecida de síndrome do QT longo. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <40% no início do estudo.
10. Malignidade concomitante dentro de 2 anos, exceto carcinoma cervical in situ, câncer de células escamosas localizado da pele, carcinoma basocelular, câncer de próstata sob vigilância ativa, carcinoma ductal in situ da mama ou carcinoma urotelial ≤ T1

11. Infecção ativa conhecida, incluindo HIV, hepatite B ou C ou tuberculose, requerendo terapia ativa; as exceções são as seguintes:

    • Os pacientes infectados com o vírus HIV serão elegíveis se a sua contagem de CD4 for > 350 células/mm3 e o paciente estiver em terapia anti-retroviral com uma carga viral do HIV abaixo do nível de detecção.
    • Hepatite B ou C ativa. Portadores de HBV sem doença ativa (título de DNA de HBV <1000 cps/mL ou 200 UI/mL) ou hepatite C inativa (teste de RNA de HCV negativo) podem ser inscritos.
12. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao FL115 ou seus excipientes; história conhecida de reação alérgica de Grau 3 ou 4 ao tratamento com IL ou outra proteína de fusão.
13. Mulheres com potencial para engravidar que não consentem em usar 2 métodos altamente eficazes de controle de natalidade (incluindo 1 método de barreira) durante o tratamento e por mais 5 meias-vidas ou 120 dias após a última administração do medicamento em estudo, o que for mais longo.
14. Homens com uma parceira com potencial para engravidar que não consentem em usar 2 métodos anticoncepcionais altamente eficazes (incluindo 1 método de barreira) durante o tratamento e por mais 5 meias-vidas ou 120 dias após a última administração do medicamento em estudo, o que for mais longo .
15. Qualquer condição que o investigador ou médico primário acredite pode não ser apropriada para a participação do paciente no estudo.