Первое открытое многоцентровое клиническое исследование фазы I на людях с увеличением дозы

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина ≥ 18 лет
2. Желание и возможность предоставить подписанное и датированное информированное согласие до начала любых процедур, связанных с исследованием, а также желание и возможность соблюдать все процедуры исследования.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный неизлечимый, неоперабельный, местно-распространенный или метастатический рак, резистентный к стандартным методам лечения.

4. Предыдущая терапия:

   • Прогрессировали все стандартные методы лечения или наблюдается непереносимость ко всем стандартным методам лечения, включая ингибиторы контрольных точек (такие как PD-1, PDL-1, CTLA-4) в качестве монотерапии или в сочетании с онколитической вакциной, антителами или химиотерапевтическими агентами.

5. У пациента имеется как минимум 1 измеримое целевое поражение или поддающееся оценке заболевание в соответствии с версией RECIST 1.1.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
7. Ожидаемая продолжительность жизни пациента ≥ 6 месяцев.

8. Адекватная функция печени, о чем свидетельствует соблюдение всех следующих требований:

   • Общий билирубин ≤ 1,5 × институциональная верхняя граница нормы (ВГН); или ≤ 5 × институциональная ВГН для пациентов, у которых наблюдается повышение билирубина в сыворотке крови из-за синдрома Жильбера (семейная доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия).
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН; АСТ или АЛТ ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени
9. Адекватная функция почек: уровень креатинина в сыворотке < 1,5 × ВГН и расчетный клиренс креатинина (CrCL) ≥ 60 мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта).

10. Гематологическая функция определяется как:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл без поддержки факторов роста за 2 недели до включения в исследование.
    • Гемоглобин > 9 г/дл без переливания за 2 недели до включения в исследование
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл без переливания крови за 2 недели до включения в исследование
11. Протромбин (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,5 × ВГН; разрешено применение полных доз антикоагулянтов. Эти значения лабораторных тестов должны поддерживаться в пределах терапевтического диапазона и тщательно контролироваться исследователем.

12. Пациентки женского пола с детородным потенциалом и пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста соглашаются использовать высокоэффективную форму(ы) контрацепции во время исследуемого лечения, что приводит к низкой частоте неудач <1% в год при последовательном и правильном использовании. Пациенты мужского пола должны всегда использовать презерватив. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом не должны быть беременными, кормить грудью или планировать зачатие детей в течение всего периода исследования, начиная с скринингового визита (начального визита) в течение 120 дней или в течение дополнительных 5 периодов полувыведения после приема последней дозы исследования. лечение, в зависимости от того, какое из них дольше. Для женщин с репродуктивным потенциалом подтверждение того, что пациентка не беременна, должно быть получено отрицательным результатом сывороточного теста на беременность, полученным во время скрининга.

    Примечание. Женщины не будут рассматриваться в категории «пациенток репродуктивного потенциала», если они подверглись хирургической стерилизации (включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или тотальную гистерэктомию) или находятся в постменопаузе (определяется как отсутствие менструации в течение более 12 месяцев подряд). без медицинского вмешательства). К высокоэффективным методам контрацепции относятся комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции, в сочетании с другим дополнительным барьерным методом, всегда содержащим спермицид, внутриматочную спираль (ВМС), внутриматочную гормон-высвобождающую систему (ВМС). ), двусторонняя трубная окклюзия или вазэктомия партнера (при том понимании, что это единственный партнер за весь период исследования) и половое воздержание. Пероральную контрацепцию всегда следует комбинировать с дополнительным методом контрацепции из-за потенциального взаимодействия с исследуемым препаратом.

13. Возможность пребывания в круглосуточном стационаре после 1-го визита для инфузии и последующих визитов для дозирования по мере необходимости.

Критерий исключения:

1. Предыдущая серьезная операция, химиотерапия, иммунотерапия или лучевая терапия в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. В результате предшествующей противораковой терапии НЯ не выявлено, за исключением алопеции 2 степени, сенсорной нейропатии, лимфопении и эндокринопатий, контролируемых заместительной гормональной терапией. Разрешена паллиативная лучевая терапия одной области метастазов (проконсультируйтесь с назначенным медицинским наблюдателем)
2. Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток, костного мозга или твердых органов.
3. Живая вирусная вакцина в течение 30 дней до включения в исследование
4. Известное активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее системной терапии в течение 2 лет до въезда; за исключением гипотиреоза, витилиго, болезни Грейвса, болезни Хашимото или сахарного диабета 1 типа.
5. Использование системных кортикостероидов в дозе, эквивалентной > 10 мг/день преднизона или другого иммунодепрессанта в течение 2 недель до включения в исследование. Разрешено использование ингаляционных, местных или офтальмологических стероидов.
6. Симптоматические метастазы в ЦНС. Пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС, которые радиологически и неврологически стабильны в течение ≥ 4 недель после терапии, направленной на ЦНС и которые принимают стабильную или уменьшающуюся дозу кортикостероидов (например, преднизон менее 10 мг/день или эквивалент) имеют право на участие в исследовании.
7. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление > 99 мм рт. ст.) с симптомами или известным анамнезом гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
8. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включая нарушения мозгового кровообращения (ЦВА), транзиторную ишемическую атаку (ТИА), инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев после включения в исследование; Сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 6 месяцев после включения в исследование; неконтролируемая аритмия в течение 6 месяцев после включения в исследование
9. Интервал покоя QTcF > 470 мс на ЭКГ исходно; отсутствие сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT; известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT. Фракция выброса левого желудочка <40% на исходном уровне.
10. Сопутствующее злокачественное заболевание в течение 2 лет, за исключением рака шейки матки in situ, локализованного плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточного рака, рака предстательной железы под активным наблюдением, протокового рака груди in situ или уротелиальной карциномы ≤ Т1.

11. Известная активная инфекция, включая ВИЧ, гепатит В или С или туберкулез, требующая активной терапии; исключения следующие:

    • Пациенты, инфицированные вирусом ВИЧ, будут иметь право на участие в программе, если их количество CD4 превышает 350 клеток/мм3 и пациент находится на антиретровирусной терапии, а вирусная нагрузка ВИЧ ниже уровня обнаружения.
    • Активный гепатит B или C. Могут быть включены носители HBV без активного заболевания (титр ДНК HBV < 1000 cps/мл или 200 МЕ/мл) или неактивный гепатит C (отрицательный тест на РНК HCV).
12. Известная или подозреваемая гиперчувствительность к FL115 или его вспомогательным веществам; известная история аллергической реакции 3 или 4 степени на лечение IL или другим слитым белком.
13. Женщины детородного возраста, не согласные использовать 2 высокоэффективных метода контроля над рождаемостью (включая 1 барьерный метод) во время лечения и в течение дополнительных 5 периодов полураспада или 120 дней после последнего приема исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.
14. Мужчины, имеющие партнера детородного возраста, которые не согласны использовать 2 высокоэффективных метода контроля над рождаемостью (включая 1 барьерный метод) во время лечения и в течение дополнительных 5 периодов полураспада или 120 дней после последнего приема исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше. .
15. Любое состояние, которое, по мнению исследователя или основного врача, может быть неподходящим для участия пациента в исследовании.