Først-i-menneske, fase I, åpen etikett, multisenter, klinisk studie med doseeskalering

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne ≥ 18 år
2. Villig og i stand til å gi signert og datert informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer og villig og i stand til å overholde alle studieprosedyrer
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet uhelbredelig, ikke-opererbar, lokalt avansert eller metastatisk kreft som er motstandsdyktig mot standardbehandlinger

4. Tidligere terapi:

   • Progredierte med eller er intolerante overfor alle standardbehandlinger, inkludert sjekkpunkthemmere (som PD-1, PDL-1, CTLA-4) som enkeltmiddel eller i kombinasjon med onkolytisk vaksine, antistoff eller kjemoterapeutiske midler

5. Pasienten har minst 1 målbar mållesjon eller evaluerbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
7. Pasientens forventet levealder ≥ 6 måneder

8. Tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert ved å oppfylle alle følgende krav:

   • Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN); eller ≤ 5 × institusjonell ULN for pasienter som har serumbilirubinøkninger på grunn av underliggende Gilberts syndrom (familiær benign ukonjugert hyperbilirubinemi).
   • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; ASAT eller ALAT ≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon som serumkreatinin < 1,5 × ULN og beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault-ligning).

10. Hematologisk funksjon definert som:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/µL uten vekstfaktorstøtte i de 2 ukene før studiestart
    • Hemoglobin > 9 g/dL uten transfusjon i de 2 ukene før studiestart
    • Blodplateantall ≥ 100 000/µL uten transfusjon i de 2 ukene før studiestart
11. Protrombin (PT), internasjonalt normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 × ULN; bruk av fulldose antikoagulantia er tillatt. Disse laboratorietestverdiene bør holdes innenfor det terapeutiske området og overvåkes nøye av etterforskeren.

12. Kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder er enige om å bruke en svært effektiv prevensjonsform under studiebehandlingen som resulterer i en lav feilrate på < 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. Mannlige pasienter må alltid bruke kondom. Kvinnelige pasienter med reproduktivt potensial må ikke være gravide, ammende eller planlegger å bli gravide i løpet av studien, med start ved screeningbesøket (innledende besøk) gjennom 120 dager eller i ytterligere 5 halveringstider etter siste dose av studien behandling, avhengig av hva som er lengst. For kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må bekreftelse på at pasienten ikke er gravid oppnås ved et negativt serumgraviditetstestresultat oppnådd under screening.

    Merk: Kvinner vil ikke bli vurdert i kategorien "kvinnelige pasienter med reproduktivt potensial" hvis de har gjennomgått kirurgisk sterilisering (inkludert hysterektomi, bilateral ooforektomi eller total hysterektomi), eller som er postmenopausale (definert som ingen menstruasjon i mer enn 12 påfølgende måneder uten medisinsk innblanding). Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon, hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning sammen med en annen tilleggsbarrieremetode som alltid inneholder et sæddrepende middel, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS). ), bilateral tubal okklusjon eller vasektomisert partner (med den forståelse at dette er den eneste partneren under hele studiens varighet), og seksuell avholdenhet. Oral prevensjon bør alltid kombineres med en ekstra prevensjonsmetode på grunn av en potensiell interaksjon med studiemedikamentet.

13. Kunne ligge på døgnavdeling etter 1. infusjonsbesøk og påfølgende doseringsbesøk ved behov.

Ekskluderingskriterier:

1. Før større operasjoner, kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling. Ingen AE er tydelig fra tidligere kreftbehandling bortsett fra grad 2 alopeci, sensorisk nevropati, lymfopeni og endokrinopatier kontrollert med hormonerstatning. Palliativ strålebehandling til et enkelt område med metastase er tillatt (konsulter med tildelt medisinsk monitor)
2. Tidligere allogen stamcelle-, benmarg- eller solid organtransplantasjon.
3. Levende virusvaksine innen 30 dager før studiestart
4. Kjent aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som krever systemisk terapi innen 2 år før inntreden; unntatt hypotyreose, vitiligo, Graves sykdom, Hashimotos sykdom eller type 1 diabetes mellitus
5. Bruk av systemiske kortikosteroider i en dose tilsvarende > 10 mg/dag prednison eller annet immunsuppressivt middel innen 2 uker før studiestart. Bruk av inhalerte, aktuelle eller oftalmologiske steroider er tillatt
6. Symptomatiske CNS-metastaser. Pasienter med asymptomatiske CNS-metastaser som er radiologisk og nevrologisk stabile ≥ 4 uker etter CNS-rettet behandling og som er på en stabil eller avtagende dose kortikosteroider (f.eks. prednison mindre enn 10 mg/dag eller tilsvarende) er kvalifisert for studiestart
7. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 160 mmHg og diastolisk blodtrykk > 99 mmHg), med symptomer eller en kjent historie med hypertensjonskrise, eller hypertensiv encefalopati
8. Alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder etter studiestart; New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt innen 6 måneder etter studiestart; ukontrollert arytmi innen 6 måneder etter studiestart
9. Hvile-QTcF-intervall > 470 msek på EKG ved baseline; ingen samtidige medisiner som vil forlenge QT-intervallet; kjent familiehistorie med langt QT-syndrom. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <40 % ved baseline.
10. Samtidig malignitet innen 2 år unntatt cervical carcinoma in situ, lokalisert plateepitelkreft i huden, basalcellekarsinom, prostatakreft under aktiv overvåking, ductal carcinoma in situ i brystet, eller ≤ T1 urotelialt karsinom

11. Kjent aktiv infeksjon inkludert HIV, hepatitt B eller C, eller tuberkulose, som krever aktiv terapi; unntak er som følger:

    • Pasienter infisert med HIV-viruset vil være kvalifisert hvis CD4-tallet er > 350 celler/mm3 og pasienten er på antiretroviral terapi med en HIV-virusmengde som er under deteksjonsnivået.
    • Aktiv hepatitt B eller C. HBV-bærere uten aktiv sykdom (HBV DNA-titer < 1000 cps/mL eller 200 IE/mL), eller inaktiv hepatitt C (negativ HCV RNA-test) kan registreres.
12. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor FL115 eller dets hjelpestoffer; kjent historie med en grad 3 eller 4 allergisk reaksjon på IL-behandling eller et annet fusjonsprotein.
13. Kvinner i fertil alder som ikke samtykker til å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder (inkludert 1 barrieremetode) under behandlingen og i ytterligere 5 halveringstider eller 120 dager etter siste administrering av studiemedikamentet, avhengig av hva som er lengst.
14. Menn med en partner i fertil alder som ikke samtykker til å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder (inkludert 1 barrieremetode) under behandlingen og i ytterligere 5 halveringstider eller 120 dager etter siste administrering av studiemedikamentet, avhengig av hva som er lengst .
15. Enhver tilstand som etterforskeren eller primærlegen mener kanskje ikke er passende for pasientens deltakelse i studien.