Primaquine post-partum dans le lait maternel (PBC)
Exposition néonatale à la primaquine par le lait maternel pendant le traitement chez les femmes en post-partum
Les infections à Plasmodium vivax et ovale suivent toutes deux une évolution chronique et récurrente, entraînant une morbidité et une mortalité cumulatives. P. vivax est le deuxième paludisme le plus répandu dans le monde, avec environ 13,8 millions de cas par an, et l'on s'inquiète de plus en plus des maladies graves et des décès parmi les populations vulnérables.
Une guérison radicale de P.vivax et P.ovale avec des 8-aminoquinoléines est nécessaire pour prévenir les rechutes. La 8-aminoquinoléine la plus largement utilisée est la primaquine (traitement de 7 à 14 jours), utilisée depuis près de 75 ans. Son utilisation généralisée est entravée par l'hémolyse potentiellement grave que la primaquine peut déclencher chez les personnes présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), le déficit enzymatique des globules rouges le plus courant dans le monde. L'administration sûre de primaquine nécessite au moins 30 % de l'activité normale de la G6PD pour éviter une hémolyse significative.
Le dépistage du paludisme est systématique pendant la grossesse, ce qui conduit à une meilleure détection des infections à P. vivax, mais la primaquine est contre-indiquée pendant la grossesse. En conséquence, les rechutes de P. vivax sont fréquentes chez les femmes en post-partum et qui allaitent. Les niveaux d'activité normaux du G6PD chez les nourrissons de moins de 6 mois n'ont été décrits que récemment et n'ont été établis que le long de la frontière entre la Thaïlande et le Myanmar. La plupart des contextes à faibles ressources sont donc incapables de déterminer le statut G6PD du nourrisson. L'incertitude quant au statut du nourrisson en G6PD signifie que les femmes qui allaitent se voient rarement proposer un traitement radical en raison de préoccupations théoriques concernant l'exposition aux médicaments par le lait maternel déclenchant l'hémolyse chez les nourrissons allaités et les enfants présentant un déficit en G6PD. Bien que les nouveau-nés aient généralement une activité G6PD plus élevée que les adultes, une hémolyse accrue chez un nouveau-né pourrait théoriquement contribuer à l’ictère et à l’anémie néonatales.
Comprendre l'exposition aux médicaments chez un nouveau-né allaité est important sur le plan opérationnel, car les interventions qui peuvent être proposées en toute sécurité avant que les femmes ne quittent l'hôpital après l'accouchement ont un taux de participation plus élevé. Les directives actuelles de l'Organisation mondiale de la santé déconseillent de prescrire de la primaquine aux femmes qui allaitent si elles allaitent des nourrissons de moins de 6 mois ou si elles allaitent des nourrissons présentant un déficit en G6PD ou un statut G6PD inconnu.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Il s'agit d'une étude pharmacocinétique prospective, ouverte, sur un seul site et dense de la primaquine (0,5 mg/kg par jour pendant 14 jours) prise par des femmes allaitantes en post-partum.
L'étude aura lieu à l'unité de recherche sur le paludisme de Shoklo (SMRU), unité de recherche en médecine tropicale Mahidol Oxford, province de Tak, Thaïlande. Les femmes enceintes qui accèdent aux soins prénatals du SMRU seront invitées à participer après l'accouchement avec leurs enfants allaités. Le recrutement donnera la priorité aux femmes ayant des antécédents d'infection à P. vivax sans guérison radicale, mais acceptera également des volontaires sains. Les 12 femmes allaitantes et leurs nouveau-nés allaités âgés de 48 heures à 5 jours seront phénotypiquement G6PD normaux, confirmés par spectrophotométrie.
Après consentement éclairé, les femmes fréquentant les soins prénatals du SMRU seront présélectionnées pendant la grossesse pour une éventuelle inscription après l'accouchement. Un dépistage complet doit être répété après l'accouchement avant l'inscription.
Semblable aux mères, l'éligibilité des nouveau-nés sera présélectionnée à l'aide d'un biocapteur et de l'Hb/Hct. Les antécédents de naissance seront examinés pour déterminer l'absence de maladie néonatale grave (septicémie néonatale, ictère sévère, asphyxie significative à la naissance, etc.).
Les mères et les nouveau-nés seront étroitement surveillés pour des raisons de sécurité tout au long de la période de suivi de 28 jours, y compris des évaluations régulières des événements indésirables, des taux d'Hb, de Hct et de MetHb. Si un nouveau-né développe une jaunisse, le traitement suivra les directives cliniques du site. L'échantillonnage de l'étude se poursuivra tant que le bébé répond normalement à la photothérapie et que l'inclusion dans l'étude ne devrait pas interférer avec les soins cliniques. Si une méthémoglobinémie est détectée, elle sera prise en charge selon le protocole clinique SMRU. Le médicament sera arrêté si le participant est dans le bras primaquine et qu'un EI grave lié au médicament survient.
Plan d'échantillonnage pharmacocinétique (PK) :
- Mères : un prélèvement de sang veineux et de lait maternel dense PK sera effectué au cours des jours 1 et 14 ; deux échantillons de sang et un échantillon de lait maternel seront prélevés à un moment donné les jours 3, 5 et 8.
- Nouveau-né : un échantillon de sang capillaire sera prélevé les mêmes jours que le prélèvement maternel.
Des mesures pharmacocinétiques de la primaquine et de la carboxyprimaquine seront effectuées. Les concentrations de médicaments seront quantifiées par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem (LC-MS/MS) à l'aide d'un test validé conformément aux directives réglementaires.
Cette étude est financée par le Thrasher Research Fund, prix EW « Al » Thrasher.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Tak
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Mae Ramat, Tak, Thaïlande, 63140
- Shoklo Malaria Research Unit (SMRU)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration : Mères
- Femme allaitante >= 18 ans
- Planification d'allaiter pendant la durée de l'étude
- Allaiter un nourrisson âgé de 48 heures à 5 jours
- Volonté et capacité de se conformer au protocole de l'étude pendant toute la durée de l'étude
- Peut comprendre les informations sur l’étude et donner son consentement
Critère d'intégration : nourrissons
• Nouveau-né en bonne santé âgé de 48 heures à 5 jours
Critères d'exclusion : mères
- Hypersensibilité connue à la primaquine (PMQ), définie comme des antécédents d'érythrodermie/autre réaction cutanée grave, angio-œdème ou anaphylaxie
- Déficit connu en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (G6PD) chez la mère défini comme une activité de G6PD <70 % de la population masculine normale, médiane par spectrophotométrie
- Présence de toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le participant à un risque excessif ou interférerait avec les résultats de l'étude.
- Dépistage Hct < 33 % par formule sanguine complète (CBC)
- Antécédents connus de jaunisse sévère chez un enfant précédent
- Transfusion sanguine dans les 3 mois précédant le dépistage
Critère d'exclusion : nourrissons
- Déficit connu en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (G6PD) chez le nouveau-né défini comme une activité de la G6PD <70 % de la population masculine normale, médiane par spectrophotométrie
- Présence de toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le participant à un risque excessif ou interférerait avec les résultats de l'étude.
- Dépistage Hct <40 % par CBC
- Âge gestationnel estimé à la naissance < 38 semaines
- Preuve d'asphyxie à la naissance (score Apgar 5 min <7)
- Ictère modéré ou sévère tel que défini par une bilirubine sérique totale supérieure à la ligne de traitement au jour 1 (avant la dose maternelle)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Primaquine
Douze femmes en post-partum en bonne santé qui allaitent des nouveau-nés en bonne santé âgés de 48 heures à 5 jours recevront de la primaquine 0,5 mg/kg une fois par jour pendant 14 jours.
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La primaquine 0,5 mg/kg (Government Pharmaceutical Organisation, Thaïlande) sera administrée une fois par jour avec de la nourriture pendant 14 jours.
C'est la dose recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé pour la guérison radicale de P. vivax dans les régions tropicales.
Les doses seront directement supervisées (DOT).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Aire sous la courbe temps-concentration dans le lait
Délai: 14 jours
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Aire sous la courbe temps-concentration (ASC) de la primaquine dans le colostrum et le lait de transition
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14 jours
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Dose relative du nourrisson
Délai: 14 jours
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La dose relative chez le nourrisson (RID) est une mesure de la dose ajustée en fonction du poids du médicament à l'étude à laquelle le nourrisson est exposé via le lait maternel.
Il s’agit de la mesure la plus cliniquement pertinente de la sécurité d’un enfant allaité suite à l’utilisation de médicaments par la mère.
Le RID pour la primaquine sera calculé à l'aide des ASC du médicament dans le plasma et le colostrum maternels et dans le lait de transition.
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14 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Aire sous la courbe temps-concentration dans le plasma
Délai: 14 jours
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Aire sous la courbe temps-concentration (ASC) de la primaquine pour la mère et le nouveau-né (si concentrations mesurables trouvées dans le plasma néonatal).
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14 jours
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Temps jusqu'à la concentration maximale
Délai: 14 jours
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Délai jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de primaquine pour la mère et le nouveau-né (si concentrations mesurables trouvées dans le plasma néonatal).
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14 jours
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Concentration plasmatique maximale
Délai: 14 jours
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Pic plasmatique ou concentration maximale atteinte (Cmax) de primaquine pour la mère et le nouveau-né (si concentrations mesurables trouvées dans le plasma néonatal).
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14 jours
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Modifications hématologiques
Délai: 14 jours
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Modifications de l'hémoglobine (Hb), de l'hématocrite (Hct) et de la méthémoglobine (MetHb) chez les mères et les nouveau-nés au cours de la période d'exposition au médicament.
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14 jours
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Nombre d'événements indésirables
Délai: 14 jours
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Nombre d'événements indésirables (EI) chez les mères et les nouveau-nés pendant la période d'exposition au médicament.
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14 jours
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Gravité des événements indésirables
Délai: 14 jours
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Gravité des événements indésirables (EI) chez les mères et les nouveau-nés pendant la période d'exposition au médicament selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0.
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14 jours
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Type d'événements indésirables
Délai: 14 jours
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Type d'événements indésirables (EI) chez les mères et les nouveau-nés pendant la période d'exposition au médicament.
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14 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Rose McGready, Ph.D, Shoklo Malaria Research Unit (SMRU)
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- MAL23004
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
- RSE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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