Postpartales Primaquin in der Muttermilch (PBC)
Neugeborene Exposition gegenüber Primaquin über die Muttermilch während der Behandlung bei Frauen nach der Geburt
Infektionen mit Plasmodium vivax und ovale verlaufen jeweils chronisch rezidivierend und führen zu kumulativer Morbidität und Mortalität. P. vivax ist mit schätzungsweise 13,8 Millionen Fällen pro Jahr die zweithäufigste Malaria weltweit und es besteht zunehmende Besorgnis über schwere Erkrankungen und Todesfälle in gefährdeten Bevölkerungsgruppen.
Um einen Rückfall zu verhindern, ist eine radikale Heilung von P.vivax und P.ovale mit 8-Aminochinolinen erforderlich. Das am weitesten verbreitete 8-Aminochinolin ist Primaquin (7-14-tägige Kur), das seit fast 75 Jahren verwendet wird. Seine weit verbreitete Anwendung wird durch die möglicherweise schwere Hämolyse, die Primaquin bei Personen mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel auslösen kann, dem weltweit häufigsten Mangel an roten Blutkörperchenenzymen, erschwert. Eine sichere Verabreichung von Primaquin erfordert mindestens 30 % der normalen G6PD-Aktivität, um eine signifikante Hämolyse zu vermeiden.
Das Screening auf Malaria ist in der Schwangerschaft Routine und führt zu einer besseren Erkennung von P. vivax-Infektionen, Primaquin ist jedoch in der Schwangerschaft kontraindiziert. Infolgedessen kommt es bei postpartalen und stillenden Frauen häufig zu Rückfällen von P. vivax. Normale G6PD-Aktivitätsniveaus bei Säuglingen unter 6 Monaten wurden erst kürzlich beschrieben und wurden nur entlang der Grenze zwischen Thailand und Myanmar festgestellt. Die meisten ressourcenarmen Einrichtungen sind daher nicht in der Lage, den G6PD-Status des Säuglings zu bestimmen. Die Unsicherheit über den G6PD-Status bei Säuglingen führt dazu, dass stillenden Frauen selten eine radikale Heilung angeboten wird, da theoretisch Bedenken hinsichtlich einer Arzneimittelexposition über die Muttermilch bestehen, die bei gestillten Säuglingen und Kindern mit G6PD-Mangel eine Hämolyse auslösen könnte. Obwohl Neugeborene im Allgemeinen eine höhere G6PD-Aktivität aufweisen als Erwachsene, könnte eine erhöhte Hämolyse bei Neugeborenen theoretisch zu Neugeborenen-Gelbsucht und Anämie beitragen.
Das Verständnis der Arzneimittelexposition eines stillenden Neugeborenen ist von operativer Bedeutung, da Interventionen, die sicher angeboten werden können, bevor Frauen das Krankenhaus nach der Geburt verlassen, häufiger angenommen werden. Aktuelle Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation raten davon ab, stillenden Frauen Primaquin zu verschreiben, wenn sie Säuglinge unter 6 Monaten stillen oder Säuglinge mit G6PD-Mangel oder unbekanntem G6PD-Status stillen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine prospektive, offene, dichte pharmakokinetische Studie an einem einzigen Standort mit Primaquin (0,5 mg/kg täglich für 14 Tage), die von stillenden Frauen nach der Geburt eingenommen wird.
Die Studie wird von der Shoklo Malaria Research Unit (SMRU) der Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Provinz Tak, Thailand, durchgeführt. Schwangere Frauen, die eine Betreuung bei der SMRU-Vorsorgeeinrichtung in Anspruch nehmen, werden nach der Entbindung mit ihren gestillten Kindern zur Teilnahme eingeladen. Bei der Rekrutierung werden Frauen mit einer Vorgeschichte einer P. vivax-Infektion ohne radikale Heilung Vorrang haben, es werden aber auch gesunde Freiwillige akzeptiert. Alle 12 stillenden Frauen und ihre gestillten Neugeborenen im Alter von 48 Stunden bis 5 Tagen weisen phänotypisch normales G6PD auf, bestätigt durch Spektrophotometrie.
Nach Einverständniserklärung werden Frauen, die an der Schwangerschaftsvorsorge der SMRU teilnehmen, während der Schwangerschaft vorab auf eine mögliche Einschreibung nach der Geburt untersucht. Das vollständige Screening muss nach der Geburt vor der Einschreibung wiederholt werden.
Ähnlich wie die Mütter werden auch Neugeborene mittels Biosensor und Hb/Hkt vorab auf ihre Eignung untersucht. Die Geburtsgeschichte wird überprüft, um das Fehlen einer schweren Neugeborenenerkrankung (Neugeborenensepsis, schwere Gelbsucht, erhebliche Erstickung bei der Geburt usw.) festzustellen.
Mütter und Neugeborene werden während der 28-tägigen Nachbeobachtungszeit engmaschig auf ihre Sicherheit überwacht, einschließlich regelmäßiger Beurteilungen unerwünschter Ereignisse sowie der Hb-, Hct- und MetHb-Werte. Wenn ein Neugeborenes Gelbsucht entwickelt, richtet sich die Behandlung nach den klinischen Richtlinien des Standorts. Die Probenahme in der Studie wird fortgesetzt, solange das Baby normal auf die Phototherapie reagiert und die Aufnahme in die Studie voraussichtlich keine Beeinträchtigung der klinischen Versorgung zur Folge hat. Wenn eine Methämoglobinämie festgestellt wird, wird diese gemäß dem klinischen SMRU-Protokoll behandelt. Die Medikation wird abgesetzt, wenn sich der Teilnehmer im Primaquin-Arm befindet und eine schwere arzneimittelbedingte UE auftritt.
Pharmakokinetischer (PK)Probenahmeplan:
- Mütter: An den Tagen 1 und 14 werden venöse Blut- und Muttermilchproben mit dichter PK entnommen. Zwei Blutproben und eine Muttermilchprobe werden zu einem einzigen Zeitpunkt an den Tagen 3, 5 und 8 entnommen.
- Neugeborene: Eine Kapillarblutprobe wird an denselben Tagen wie die mütterliche Probenahme entnommen.
Es werden PK-Arzneimittelmessungen von Primaquin und Carboxyprimaquin durchgeführt. Die Arzneimittelkonzentrationen werden durch Flüssigkeitschromatographie in Verbindung mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) unter Verwendung eines validierten Assays gemäß den behördlichen Richtlinien quantifiziert.
Diese Studie wird vom Thrasher Research Fund finanziert und mit dem EW „Al“ Thrasher Award ausgezeichnet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
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Tak
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Mae Ramat, Tak, Thailand, 63140
- Shoklo Malaria Research Unit (SMRU)
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien: Mütter
- Stillende Frau >= 18 Jahre alt
- Planen Sie, für die Dauer der Studie zu stillen
- Stillen eines Säuglings im Alter von 48 Stunden bis 5 Tagen
- Bereitschaft und Fähigkeit, das Studienprotokoll für die Dauer der Studie einzuhalten
- Kann Informationen über die Studie verstehen und eine Einwilligung erteilen
Einschlusskriterien: Kleinkinder
• Gesundes Neugeborenes im Alter von 48 Stunden bis 5 Tagen
Ausschlusskriterien: Mütter
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Primaquin (PMQ), definiert als Erythrodermie/andere schwere Hautreaktion, Angioödem oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte
- Bekannter Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel bei der Mutter, definiert als G6PD-Aktivität <70 % des Medians der normalen männlichen Bevölkerung laut Spektrophotometrie
- Vorliegen eines Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würde
- Screening Hct <33 % durch großes Blutbild (CBC)
- Bekannte schwere Gelbsucht bei einem früheren Kind
- Bluttransfusion innerhalb der 3 Monate vor dem Screening
Ausschlusskriterien: Kleinkinder
- Bekannter Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel bei Neugeborenen, definiert als G6PD-Aktivität <70 % des Medians der normalen männlichen Bevölkerung laut Spektrophotometrie
- Vorliegen eines Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würde
- Screening auf Hct <40 % durch CBC
- Geschätztes Gestationsalter bei der Geburt < 38 Wochen
- Hinweise auf Erstickung bei der Geburt (5-Minuten-Apgar-Score <7)
- Mittelschwerer oder schwerer Ikterus, definiert als Gesamtserumbilirubin über der Behandlungslinie am Tag 1 (vor der mütterlichen Dosis)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Primaquin
Zwölf gesunde Frauen nach der Geburt, die gesunde Neugeborene im Alter von 48 Stunden bis 5 Tagen stillen, erhalten 14 Tage lang einmal täglich 0,5 mg/kg Primaquin.
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Primaquin 0,5 mg/kg (Government Pharmaceutical Organization, Thailand) wird 14 Tage lang einmal täglich mit der Nahrung verabreicht.
Dies ist die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene Dosis zur radikalen Heilung von P. vivax in tropischen Regionen.
Die Dosierung wird direkt überwacht (DOT).
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve in Milch
Zeitfenster: 14 Tage
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Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) für Primaquin in Kolostrum und Übergangsmilch
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14 Tage
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Relative Säuglingsdosis
Zeitfenster: 14 Tage
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Die relative Säuglingsdosis (RID) ist ein Maß für die gewichtsangepasste Dosis des Studienmedikaments, der der Säugling über die Muttermilch ausgesetzt ist.
Es ist das klinisch relevanteste Maß für die Sicherheit der mütterlichen Medikamenteneinnahme für ein gestilltes Kind.
Der RID für Primaquin wird anhand der AUCs für den Wirkstoff im mütterlichen Plasma und Kolostrum sowie in der Übergangsmilch berechnet.
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14 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve im Plasma
Zeitfenster: 14 Tage
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Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) von Primaquin für Mutter und Neugeborenes (sofern messbare Konzentrationen im Neugeborenenplasma gefunden werden).
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14 Tage
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Zeit für maximale Konzentration
Zeitfenster: 14 Tage
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Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von Primaquin für Mutter und Neugeborenes (sofern messbare Konzentrationen im Plasma des Neugeborenen gefunden werden).
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14 Tage
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Maximale Plasmakonzentration
Zeitfenster: 14 Tage
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Maximale Plasmakonzentration oder erreichte maximale Konzentration (Cmax) von Primaquin für Mutter und Neugeborenes (sofern messbare Konzentrationen im Neugeborenenplasma gefunden werden).
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14 Tage
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Hämatologische Veränderungen
Zeitfenster: 14 Tage
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Veränderungen von Hämoglobin (Hb), Hämatokrit (Hct) und Methämoglobin (MetHb) bei Müttern und Neugeborenen über den Zeitraum der Arzneimittelexposition.
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14 Tage
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Anzahl unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: 14 Tage
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Anzahl unerwünschter Ereignisse (UE) bei Müttern und Neugeborenen während der Zeit der Arzneimittelexposition.
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14 Tage
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Schwere unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: 14 Tage
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Schweregrad unerwünschter Ereignisse (UE) bei Müttern und Neugeborenen während des Zeitraums der Arzneimittelexposition gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0.
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14 Tage
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Art der unerwünschten Ereignisse
Zeitfenster: 14 Tage
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Art der unerwünschten Ereignisse (UE) bei Müttern und Neugeborenen während der Zeit der Arzneimittelexposition.
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14 Tage
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Rose McGready, Ph.D, Shoklo Malaria Research Unit (SMRU)
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Schlüsselwörter
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Andere Studien-ID-Nummern
- MAL23004
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Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
- SAFT
- ICF
- CSR
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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