Le rôle prédictif de la protéomique dans la réponse de la pression artérielle des patients hypertendus subissant une dénervation rénale. (PREDICT-RDN)

L'hypertension (HTN) est le facteur de risque modifiable le plus répandu associé à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaires, alors que sa prévalence augmente à l'échelle mondiale. Malgré la disponibilité de médicaments antihypertenseurs sûrs et efficaces, chez une grande proportion de patients, le contrôle de la pression artérielle (TA) par rapport aux objectifs recommandés par les lignes directrices n'est pas atteint. Les connaissances actuelles sont que l'hyperactivité du système nerveux sympathique contribue à l'initiation, au maintien et à la progression de l'HTN.

La dénervation rénale (RDN) est une méthode basée sur un cathéter mini-invasive dédiée à perturber l'énervation sympathique rénale à l'aide de différentes techniques d'ablation, alors qu'elle est la thérapie basée sur un appareil la plus étudiée pour ΗΤΝ. Les systèmes de cathéters endovasculaires actuels accèdent aux artères rénales et délivrent de l'énergie radiofréquence, de l'énergie ultrasonore ou utilisent des agents neurotoxiques tels que l'alcool, entraînant la destruction des nerfs rénaux afférents et efférents péri-artériels. Le RDN a connu des hauts et des bas en tant qu’option potentielle de traitement du HTN au cours des dernières années d’investigation. Les premiers essais cliniques ouverts de validation de principe ont produit des résultats prometteurs sur l'efficacité des RDN dans la réduction de la tension artérielle, bien que le premier essai randomisé contrôlé de manière fictive n'ait pas réussi à confirmer les résultats encourageants précédents. Cependant, les derniers essais randomisés et contrôlés fictivement, dotés d'une conception et d'une méthodologie améliorées, ont démontré des réductions significatives de la pression artérielle en cabinet (OBP) et de la pression artérielle ambulatoire (ABP) chez les patients subissant un RDN. Malgré l'efficacité et la sécurité démontrées de la procédure RDN, environ 30 à 40 % des patients ne présentent pas de réduction cliniquement significative de la pression artérielle, même dans les derniers essais cliniques conçus de manière optimale. Cela pourrait être dû au substrat physiopathologique de ces patients, tandis que l'identification d'un biomarqueur de la réponse à la pression artérielle pourrait permettre une meilleure sélection de patients présentant une meilleure réponse.

Le rôle dynamique des protéines pour soutenir la vie est documenté depuis les premières étapes de la recherche biologique. Le protéome peut être défini comme le contenu global en protéines d'un système biologique tel qu'une cellule, un tissu, un fluide biologique, etc. La protéomique est l'étude à grande échelle du protéome, ainsi que l'identification et la quantification de ces protéines. L'analyse protéomique comporte quelques étapes de base : l'acquisition d'échantillons, l'extraction de protéines, la séparation des protéines, la détermination de la séquence protéique et l'identification des protéines à l'aide de techniques bioinformatiques dans des bases de données référentielles. Les techniques basées sur la chromatographie sont utilisées pour l'extraction des protéines et les techniques d'électrophorèse bidimensionnelle à haute résolution pour la séparation des protéines, tandis que l'analyse basée sur la spectrométrie de masse (MS) est largement appliquée pour la détermination des séquences protéiques. L'analyse protéomique est utilisée dans divers contextes de recherche pour détecter des biomarqueurs diagnostiques et mettre en évidence les mécanismes de pathogénicité, l'altération des modèles d'expression en réponse à différents signaux ou l'interprétation des voies fonctionnelles des protéines dans différentes maladies. Le but ultime de la protéomique est de mieux comprendre la complexité moléculaire tout en établissant des algorithmes diagnostiques et thérapeutiques pour la prévention et le traitement des maladies.

Α. Le but de l'étude:

L'objectif principal de cette étude est d'étudier le rôle prédictif potentiel de la protéomique urinaire dans la réponse PA des patients subissant un RDN. Cette hypothèse pourrait conduire à l'émergence de biomarqueurs dans l'urine de patients hypertendus afin de sélectionner de manière optimale ceux qui subiront une procédure RDN.

B. Conception de l'étude :

Il s'agit d'une étude observationnelle prospective, non interventionnelle, portant sur un total de 100 patients, souffrant d'hypertension non contrôlée, traitée ou non traitée, âgée de 18 à 80 ans, subissant un RDN dans le cadre d'essais cliniques randomisés. Lors de l'évaluation de base, le diagnostic HTN sera confirmé par les mesures OBP et ABP, tandis que tous les patients doivent être non traités ou traités avec un maximum de 3 médicaments antihypertenseurs (au moins 50 % de la dose maximale). Patients atteints d'insuffisance rénale chronique modérée à sévère (DFGe <45 ml/min), anomalies de l'artère rénale, diabète sucré de type I et HTN secondaire seront exclus. Les cas inscrits bénéficieront d'une visite de suivi 3 mois après RDN. Les données seront collectées à l'aide d'un formulaire spécifique (CRF). Il s'agit notamment des données démographiques et somatométriques, des antécédents médicaux, des mesures de l'OBP, des mesures de l'ABP, des tests de laboratoire (fonction rénale estimée, taux de potassium sérique, de sodium sérique et de glucose sérique). Tous les patients doivent signer un consentement éclairé pour participer à l'étude. L'approbation éthique a été obtenue du conseil d'administration du comité d'éthique de l'hôpital.

C. Méthodes :

Visite de dépistage : lors de la visite de référence, la pression artérielle sera évaluée avec des mesures OBP et ABP. Les patients avec une pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et une pression artérielle systolique ≥ 130 mmHg seront inclus dans l'étude. Le profil du patient comprendra des tests sériques (glucose, urée, créatinine, sodium, potassium), ainsi qu'une échographie rénale afin d'exclure des anomalies anatomiques ou structurelles des reins. Le HTN secondaire sera exclu, selon les directives HTN. Des échantillons d'urine seront collectés sur tous les patients et conservés au congélateur jusqu'à leur envoi à l'unité de recherche en protéomique pour analyses.

Dénervation rénale : la procédure RDN sera effectuée 1 à 2 semaines après la visite de dépistage par un cardiologue interventionnel expérimenté suivi d'un séjour à l'hôpital d'une journée.

Visite de suivi : Une visite de suivi sera programmée 3 mois après la procédure RDN. De nouvelles mesures OBP et ABP et des tests sériques (glucose, urée, créatinine, sodium, potassium) seront collectés. La collecte des données sera complétée par une analyse statistique. Les patients seront classés comme répondeurs ou non-répondeurs selon les différences OBP ou/et ABP entre la visite de référence et la visite de suivi de 3 mois. Une réduction de 5 mmHg de l'ABP systolique et une réduction de 10 mmHg de l'OBP systolique seront définies comme valeurs seuil pour catégoriser les patients. À ce moment-là, les résultats des analyses protéomiques des échantillons d'urine de base contribueront à l'identification de différences qualitatives et quantitatives significatives dans les protéines entre les deux groupes de patients (répondeurs et non-répondeurs). Des informations sur l'identité, la structure, les fonctions et les voies métaboliques de protéines spécifiques dans lesquelles elles sont impliquées seront collectées via des bases de données biologiques.

Analyse statistique : la distribution normale de toutes les données sera vérifiée avec le test de Kolmogorov-Smirnov. Les variables continues seront exprimées sous forme de moyenne et d'écart type (SD), tandis que les variables catégorielles seront présentées sous forme de pourcentages (%). Les comparaisons entre les variables catégorielles seront effectuées avec χ2 (test du chi carré de Pearson). Les comparaisons entre les variables continues avec une distribution normale seront effectuées via le test t de Student pour les échantillons non appariés, tandis que les comparaisons entre les variables continues qui suivent des distributions non normales seront effectuées via le test U de Mann-Whitney. L'analyse de corrélation sera effectuée via le coefficient Pearson Phi ou le rho de Spearman (ρ) en fonction de la distribution de l'ensemble de données. Les différences avec une valeur p <0,05 seront statistiquement significatives. L'analyse de toutes les données sera effectuée par le logiciel SPSS 26 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA).

D. Résultats estimés de la recherche :

Les résultats de l'étude devraient déterminer le rôle prédictif de la protéomique urinaire dans la réponse tensionnelle des patients hypertendus subissant une dénervation rénale.