El papel predictivo de la proteómica en la respuesta de la presión arterial de pacientes hipertensos sometidos a denervación renal. (PREDICT-RDN)

La hipertensión (HTA) es el factor de riesgo modificable más prevalente asociado con la morbilidad y mortalidad cardiovascular, mientras que su prevalencia está aumentando a nivel mundial. A pesar de la disponibilidad de medicamentos antihipertensivos seguros y eficaces, en una gran proporción de pacientes no se logra el control de la presión arterial (PA) según los objetivos recomendados por las guías. El conocimiento actual es que la hiperactividad del sistema nervioso simpático contribuye al inicio, mantenimiento y progresión de la HTA.

La denervación renal (RDN) es un método mínimamente invasivo basado en catéter dedicado a interrumpir la enervación simpática renal mediante diferentes técnicas de ablación, mientras que es la terapia basada en dispositivos más investigada para ΗΤΝ. Los sistemas de catéteres endovasculares actuales acceden a las arterias renales y administran energía de radiofrecuencia, energía de ultrasonido o utilizan agentes neurotóxicos como el alcohol, lo que resulta en la destrucción de los nervios renales aferentes y eferentes periarteriales. RDN ha experimentado altibajos como posible opción de tratamiento para la HTA durante los últimos años de investigación. Los ensayos clínicos abiertos de prueba de concepto iniciales produjeron resultados prometedores sobre la eficacia de la RDN en la reducción de la PA, aunque el primer ensayo aleatorizado controlado de forma simulada no logró confirmar los alentadores resultados anteriores. Sin embargo, los últimos ensayos aleatorios, controlados de forma simulada con diseño y metodología mejorados demostraron reducciones significativas en la presión arterial en el consultorio (OBP) y la presión arterial ambulatoria (ABP) en pacientes sometidos a RDN. A pesar de la eficacia y seguridad demostradas del procedimiento RDN, alrededor del 30% al 40% de los pacientes no presentan una reducción clínicamente significativa de la PA, incluso en los últimos ensayos clínicos diseñados de manera óptima. Esto podría deberse al sustrato fisiopatológico de estos pacientes, mientras que la identificación de un biomarcador de respuesta de la PA podría resultar en una mejor selección de pacientes con mejor respuesta.

El papel dinámico de las proteínas para sustentar la vida está documentado desde las etapas iniciales de la investigación biológica. El proteoma se puede definir como el contenido total de proteínas de un sistema biológico como célula, tejido, fluido biológico, etc. La proteómica es el estudio a gran escala del proteoma, así como la identificación y cuantificación de estas proteínas. Existen algunos pasos básicos del análisis proteómico: adquisición de muestras, extracción de proteínas, separación de proteínas, determinación de la secuencia de proteínas e identificación de proteínas con técnicas bioinformáticas en bases de datos referenciales. Las técnicas basadas en cromatografía se utilizan para la extracción de proteínas y técnicas de electroforesis bidimensional de alta resolución para la separación de proteínas, mientras que el análisis basado en espectrometría de masas (MS) se aplica ampliamente para la determinación de la secuencia de proteínas. El análisis proteómico se utiliza en diversos entornos de investigación para detectar biomarcadores de diagnóstico y resaltar mecanismos de patogenicidad, alteración de patrones de expresión en respuesta a diferentes señales o interpretación de vías proteicas funcionales en diferentes enfermedades. El objetivo final de la proteómica es comprender mejor la complejidad molecular y al mismo tiempo establecer algoritmos sanitarios diagnósticos y terapéuticos para la prevención y el tratamiento de enfermedades.

A. Objetivo del estudio:

El objetivo principal de este estudio es investigar el posible papel predictivo de la proteómica de la orina en la respuesta de la PA de pacientes sometidos a RDN. Esta hipótesis puede conducir a la aparición de biomarcadores en la orina de pacientes hipertensos para seleccionar de manera óptima aquellos que se someterán al procedimiento RDN.

B. Diseño del estudio:

Se trata de un estudio observacional prospectivo, no intervencionista, que incluye un total de 100 pacientes con hipertensión no controlada, tratados o no, de entre 18 y 80 años, sometidos a RDN en el contexto de ensayos clínicos aleatorizados. Durante la evaluación inicial, el diagnóstico de HTA se confirmará mediante mediciones de OBP y ABP, mientras que todos los pacientes deben no recibir tratamiento o ser tratados con un máximo de 3 fármacos antihipertensivos (al menos el 50% de la dosis máxima). Se excluirán los pacientes con enfermedad renal crónica de moderada a grave (TFGe <45 ml/min), anomalías de la arteria renal, diabetes mellitus tipo I e hipertensión arterial secundaria. Los casos inscritos tendrán una visita de seguimiento 3 meses después de la RDN. Los datos se recogerán mediante un formulario específico (CRF). Estos incluyen datos demográficos y somatométricos, antecedentes médicos, mediciones de OBP, mediciones de ABP, pruebas de laboratorio (función renal estimada, niveles séricos de potasio, sodio sérico y glucosa sérica). Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado para participar en el estudio. Se ha obtenido la aprobación de ética de la junta del comité de ética del hospital.

C. Métodos:

Visita de selección: durante la visita inicial, la PA se evaluará con mediciones de OBP y ABP. Se incluirán en el estudio pacientes con presión arterial sistólica ≥140 mmHg y presión arterial sistólica ≥130 mmHg. El perfil del paciente incluirá pruebas séricas (glucosa, urea, creatinina, sodio, potasio), así como ecografía renal para excluir anomalías anatómicas o estructurales de los riñones. Se excluirá la HTA secundaria, según las pautas de HTA. Se recolectarán muestras de orina de todos los pacientes y se almacenarán en el congelador hasta enviarlas a la Unidad de Investigación de Proteómica para su análisis.

Denervación renal: el procedimiento RDN se realizará 1 a 2 semanas después de la visita de detección por parte de un cardiólogo intervencionista experimentado, seguido de una estadía hospitalaria de 1 día.

Visita de seguimiento: se programará una visita de seguimiento 3 meses después del procedimiento RDN. Se recolectarán nuevas mediciones de OBP y ABP y pruebas séricas (glucosa, urea, creatinina, sodio, potasio). La recopilación de datos se completará mediante análisis estadístico. Los pacientes se clasificarán como respondedores o no respondedores según las diferencias de OBP o ABP entre la visita inicial y la visita de seguimiento a los 3 meses. Se establecerá una reducción de 5 mmHg en la PA sistólica y una reducción de 10 mmHg en la OBP sistólica como valores de corte para categorizar a los pacientes. En ese momento, los resultados de los análisis proteómicos de las muestras de orina iniciales contribuirán a la identificación de diferencias cualitativas y cuantitativas significativas en las proteínas entre los dos grupos de pacientes (que responden y no responden). La información sobre la identidad, estructura, funciones y rutas metabólicas de proteínas específicas en las que participan se recopilará a través de bases de datos biológicas.

Análisis estadístico: la distribución normal de todos los datos se comprobará con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables continuas se expresarán como media y desviación estándar (DE), mientras que las variables categóricas se presentarán como porcentajes (%). Las comparaciones entre variables categóricas se realizarán con χ2 (prueba de chi-cuadrado de Pearson). Las comparaciones entre variables continuas con distribución normal se realizarán mediante la prueba t de Student para muestras no apareadas, mientras que las comparaciones entre variables continuas que siguen distribuciones no normales se realizarán mediante la prueba U de Mann-Whitney. El análisis de correlación se realizará mediante el coeficiente Phi de Pearson o rho (ρ) de Spearman según la distribución del conjunto de datos. Serán estadísticamente significativas las diferencias con un valor de p <0,05. El análisis de todos los datos se realizará mediante el software SPSS 26 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, EE. UU.).

D. Resultado estimado de la investigación:

Se espera que los resultados del estudio determinen el papel predictivo de la proteómica de la orina en la respuesta de la presión arterial de pacientes hipertensos sometidos a denervación renal.