Die prädiktive Rolle der Proteomik bei der Blutdruckreaktion von Hypertonikern, die sich einer renalen Denervierung unterziehen. (PREDICT-RDN)

Bluthochdruck (HTN) ist der häufigste modifizierbare Risikofaktor im Zusammenhang mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, wobei seine Prävalenz weltweit zunimmt. Trotz der Verfügbarkeit sicherer und wirksamer blutdrucksenkender Medikamente wird bei einem großen Teil der Patienten die Blutdruckkontrolle nicht auf die in den Leitlinien empfohlenen Ziele erreicht. Nach aktuellem Kenntnisstand trägt die Hyperaktivität des sympathischen Nervensystems zur Entstehung, Aufrechterhaltung und Progression von HTN bei.

Die renale Denervierung (RDN) ist eine minimalinvasive, katheterbasierte Methode zur Störung der renalen sympathischen Enervierung mithilfe verschiedener Ablationstechniken und die am umfassendsten untersuchte gerätebasierte Therapie für Nierenerkrankungen. Aktuelle endovaskuläre Kathetersysteme greifen auf Nierenarterien zu und liefern Hochfrequenzenergie, Ultraschallenergie oder verwenden neurotoxische Wirkstoffe wie Alkohol, was zur Zerstörung der periarteriellen afferenten und efferenten Nierennerven führt. RDN hat in den letzten Forschungsjahren Höhen und Tiefen als potenzielle Behandlungsoption für HTN erlebt. Die ersten offenen klinischen Proof-of-Concept-Studien lieferten vielversprechende Ergebnisse zur RDN-Wirksamkeit bei der Senkung des Blutdrucks, obwohl die erste randomisierte, scheinkontrollierte Studie die vorherigen ermutigenden Ergebnisse nicht bestätigen konnte. Die neuesten randomisierten, scheinkontrollierten Studien mit verbessertem Design und verbesserter Methodik zeigten jedoch eine signifikante Senkung des Büroblutdrucks (OBP) und des ambulanten Blutdrucks (ABP) bei Patienten, die sich einer RDN unterzogen. Trotz der nachgewiesenen Wirksamkeit und Sicherheit des RDN-Verfahrens kommt es bei etwa 30 bis 40 % der Patienten nicht zu einer klinisch signifikanten Senkung des Blutdrucks, selbst in den neuesten, optimal konzipierten klinischen Studien. Dies könnte auf das pathophysiologische Substrat dieser Patienten zurückzuführen sein, während die Identifizierung eines Biomarkers für die BP-Reaktion zu einer besseren Auswahl von Patienten mit besserem Ansprechen führen könnte.

Die dynamische Rolle von Proteinen zur Unterstützung des Lebens ist seit den Anfängen der biologischen Forschung dokumentiert. Das Proteom kann als der gesamte Proteingehalt eines biologischen Systems wie Zelle, Gewebe, biologische Flüssigkeit usw. definiert werden. Unter Proteomik versteht man die groß angelegte Untersuchung des Proteoms sowie die Identifizierung und Quantifizierung dieser Proteine. Es gibt einige grundlegende Schritte der Proteomanalyse: Probengewinnung, Proteinextraktion, Proteintrennung, Proteinsequenzbestimmung und Proteinidentifizierung mit bioinformatischen Techniken in Referenzdatenbanken. Chromatographiebasierte Techniken werden für die Proteinextraktion und hochauflösende zweidimensionale Elektrophoresetechniken für die Proteintrennung verwendet, während die auf Massenspektrometrie (MS) basierende Analyse häufig für die Proteinsequenzbestimmung eingesetzt wird. Die Proteomanalyse wird in verschiedenen Forschungsumgebungen zur Erkennung diagnostischer Biomarker und zur Hervorhebung von Pathogenitätsmechanismen, zur Veränderung von Expressionsmustern als Reaktion auf unterschiedliche Signale oder zur Interpretation funktioneller Proteinwege bei verschiedenen Krankheiten eingesetzt. Das ultimative Ziel der Proteomik besteht darin, die molekulare Komplexität besser zu verstehen und gleichzeitig diagnostische und therapeutische Gesundheitsalgorithmen für die Prävention und Behandlung von Krankheiten zu etablieren.

A. Ziel der Studie:

Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, die potenzielle prädiktive Rolle der Urinproteomik bei der Blutdruckreaktion von Patienten zu untersuchen, die sich einer RDN unterziehen. Diese Hypothese kann zum Auftreten von Biomarkern im Urin von Bluthochdruckpatienten führen, um diejenigen optimal auszuwählen, die sich einem RDN-Verfahren unterziehen.

B. Studiendesign:

Hierbei handelt es sich um eine prospektive, nicht-interventionelle Beobachtungsstudie, an der insgesamt 100 behandelte oder unbehandelte Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck im Alter von 18 bis 80 Jahren teilnehmen, die sich im Rahmen randomisierter klinischer Studien einer RDN unterziehen. Während der Basisbewertung wird die HTN-Diagnose durch OBP- und ABP-Messungen bestätigt, während alle Patienten unbehandelt sein oder mit maximal 3 blutdrucksenkenden Medikamenten (mindestens 50 % der Maximaldosis) behandelt werden müssen. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Nierenerkrankung (eGFR <45 ml/min), Nierenarterienanomalien, Typ-I-Diabetes mellitus und sekundärem HTN werden ausgeschlossen. Die eingeschriebenen Fälle werden 3 Monate nach RDN einer Nachuntersuchung unterzogen. Die Datenerhebung erfolgt über ein spezielles Formular (CRF). Dazu gehören demografische und somatometrische Daten, medizinische Vorgeschichte, OBP-Messungen, ABP-Messungen und Labortests (geschätzte Nierenfunktion, Serumkalium-, Serumnatrium- und Serumglukosespiegel). Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um an der Studie teilnehmen zu können. Die Ethikgenehmigung wurde vom Vorstand der Ethikkommission des Krankenhauses eingeholt.

C. Methoden:

Screening-Besuch: Während des Basisbesuchs wird der Blutdruck anhand von OBP- und ABP-Messungen bewertet. Patienten mit einem systolischen OBP ≥140 mmHg und einem systolischen ABP ≥130 mmHg werden in die Studie einbezogen. Das Patientenprofil umfasst Serumtests (Glukose, Harnstoff, Kreatinin, Natrium, Kalium) sowie Nierenultraschall, um anatomische oder strukturelle Anomalien der Nieren auszuschließen. Sekundäres HTN wird gemäß den HTN-Richtlinien ausgeschlossen. Von allen Patienten werden Urinproben entnommen und im Gefrierschrank aufbewahrt, bis sie zur Analyse an die Proteomics Research Unit geschickt werden.

Nierendenervierung: Der RDN-Eingriff wird 1 bis 2 Wochen nach dem Screening-Besuch durch einen erfahrenen interventionellen Kardiologen durchgeführt, gefolgt von einem eintägigen Krankenhausaufenthalt.

Nachuntersuchung: Eine Nachuntersuchung wird 3 Monate nach dem RDN-Eingriff geplant. Es werden neue OBP- und ABP-Messungen sowie Serumtests (Glukose, Harnstoff, Kreatinin, Natrium, Kalium) erhoben. Die Datenerhebung wird durch eine statistische Analyse vervollständigt. Patienten werden je nach OBP- oder/und ABP-Unterschiede zwischen dem Basisbesuch und dem 3-monatigen Nachuntersuchungsbesuch als Responder oder Non-Responder kategorisiert. Als Grenzwerte zur Kategorisierung der Patienten werden eine Reduzierung des systolischen Blutdrucks um 5 mmHg und eine Reduzierung des systolischen Blutdrucks um 10 mmHg festgelegt. Zu diesem Zeitpunkt werden die Ergebnisse der Proteomanalysen von Ausgangsurinproben zur Identifizierung signifikanter qualitativer und quantitativer Unterschiede in den Proteinen zwischen den beiden Patientengruppen (Responder und Non-Responder) beitragen. Informationen über die Identität, Struktur, Funktion und Stoffwechselwege spezifischer Proteine, an denen sie beteiligt sind, werden über biologische Datenbanken gesammelt.

Statistische Analyse: Die Normalverteilung aller Daten wird mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test überprüft. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert und Standardabweichung (SD) ausgedrückt, während kategoriale Variablen als Prozentsätze (%) dargestellt werden. Vergleiche zwischen kategorialen Variablen werden mit χ2 (Chi-Quadrat-Test nach Pearson) durchgeführt. Vergleiche zwischen kontinuierlichen Variablen mit Normalverteilung werden über den Student-t-Test für ungepaarte Stichproben durchgeführt, während Vergleiche zwischen kontinuierlichen Variablen, die nichtnormalen Verteilungen folgen, über den Mann-Whitney-U-Test durchgeführt werden. Die Korrelationsanalyse erfolgt über den Pearson-Phi-Koeffizienten oder Spearmans Rho (ρ) basierend auf der Verteilung des Datensatzes. Statistisch signifikant sind Unterschiede mit einem p-Wert <0,05. Die Analyse aller Daten wird mit der Software SPSS 26 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA) durchgeführt.

D. Geschätztes Forschungsergebnis:

Es wird erwartet, dass die Studienergebnisse die prädiktive Rolle der Urinproteomik bei der Blutdruckreaktion von Bluthochdruckpatienten bestimmen, die sich einer renalen Denervierung unterziehen.