O papel preditivo da proteômica na resposta da pressão arterial de pacientes hipertensos submetidos à denervação renal. (PREDICT-RDN)

A hipertensão (HA) é o fator de risco modificável mais prevalente associado à morbidade e mortalidade cardiovascular, enquanto sua prevalência está aumentando globalmente. Apesar da disponibilidade de medicamentos anti-hipertensivos seguros e eficazes, em uma grande proporção de pacientes, o controle da pressão arterial (PA) de acordo com as metas recomendadas pelas diretrizes não é alcançado. O conhecimento atual é que a hiperatividade do sistema nervoso simpático contribui para o início, manutenção e progressão da hipertensão.

A denervação renal (RDN) é um método minimamente invasivo baseado em cateter dedicado a interromper a inervação simpática renal usando diferentes técnicas de ablação, embora seja a terapia baseada em dispositivo mais extensivamente investigada para ΗΤΝ. Os atuais sistemas de cateteres endovasculares acessam as artérias renais e fornecem energia de radiofrequência, energia de ultrassom ou usam agentes neurotóxicos como o álcool, resultando na destruição dos nervos renais aferentes e eferentes periarteriais. A RDN passou por altos e baixos como uma opção potencial de tratamento para hipertensão nos últimos anos de investigação. Os ensaios clínicos abertos de prova de conceito iniciais produziram resultados promissores sobre a eficácia do RDN na redução da PA, embora o primeiro ensaio randomizado controlado por simulação não tenha conseguido confirmar os resultados encorajadores anteriores. No entanto, os últimos ensaios randomizados e controlados por simulação com design e metodologia aprimorados demonstraram reduções significativas na pressão arterial de consultório (PAC) e na pressão arterial ambulatorial (PAA) em pacientes submetidos a RDN. Apesar da eficácia e segurança demonstradas do procedimento RDN, cerca de 30% a 40% dos pacientes não apresentam uma redução clinicamente significativa da PA, mesmo nos últimos ensaios clínicos desenhados de forma otimizada. Isso pode ser devido ao substrato fisiopatológico nesses pacientes, enquanto a identificação de um biomarcador de resposta da PA poderia resultar em uma melhor seleção de pacientes com melhor resposta.

O papel dinâmico das proteínas no suporte da vida está documentado desde os estágios iniciais da pesquisa biológica. O proteoma pode ser definido como o conteúdo total de proteínas de um sistema biológico, como célula, tecido, fluido biológico, etc. A proteômica é o estudo em larga escala do proteoma, bem como a identificação e quantificação dessas proteínas. Existem algumas etapas básicas da análise proteômica: aquisição de amostras, extração de proteínas, separação de proteínas, determinação de sequências de proteínas e identificação de proteínas com técnicas de bioinformática em bases de dados referenciais. Técnicas baseadas em cromatografia são usadas para extração de proteínas e técnicas de eletroforese bidimensional de alta resolução para separação de proteínas, enquanto a análise baseada em espectrometria de massa (MS) é amplamente aplicada para a determinação da sequência de proteínas. A análise proteômica é usada em vários ambientes de pesquisa na detecção de biomarcadores diagnósticos e no destaque de mecanismos de patogenicidade, alteração de padrões de expressão em resposta a diferentes sinais ou interpretação de vias funcionais de proteínas em diferentes doenças. O objetivo final da proteômica é compreender melhor a complexidade molecular e, ao mesmo tempo, estabelecer algoritmos diagnósticos e terapêuticos de saúde para a prevenção e tratamento de doenças.

A. Objetivo do estudo:

O objetivo principal deste estudo é investigar o potencial papel preditivo da proteômica da urina na resposta da PA de pacientes submetidos a RDN. Esta hipótese pode levar ao surgimento de biomarcadores na urina de pacientes hipertensos, a fim de selecionar de forma ideal aqueles que serão submetidos ao procedimento RDN.

B. Desenho do estudo:

Este é um estudo observacional prospectivo, não intervencionista, envolvendo um total de 100 pacientes, com hipertensão não controlada, tratada ou não tratada, com idade entre 18 e 80 anos, submetidos a RDN no contexto de ensaios clínicos randomizados. Durante a avaliação inicial, o diagnóstico de hipertensão será confirmado por medições de PA e PA, enquanto todos os pacientes devem ser não tratados ou tratados com no máximo 3 medicamentos anti-hipertensivos (pelo menos 50% da dose máxima). Pacientes com doença renal crônica moderada a grave (TFGe <45 ml/min), anomalias da artéria renal, diabetes mellitus tipo I e hipertensão secundária serão excluídos. Os casos inscritos terão uma consulta de acompanhamento 3 meses após RDN. Os dados serão coletados por meio de formulário específico (CRF). Estes incluem dados demográficos e somatométricos, história médica pregressa, medições de OBP, medições de PA, testes laboratoriais (função renal estimada, níveis séricos de potássio, sódio sérico e níveis séricos de glicose). Todos os pacientes devem assinar um consentimento informado para participar do estudo. A aprovação ética foi obtida do conselho do comitê de ética do hospital.

C. Métodos:

Visita de tela: Durante a visita inicial, a PA será avaliada com medições de OBP e ABP. Pacientes com PA sistólica ≥140 mmHg e PA sistólica ≥130 mmHg serão incluídos no estudo. O perfil do paciente incluirá exames séricos (glicose, uréia, creatinina, sódio, potássio), bem como ultrassonografia renal para excluir anormalidades anatômicas ou estruturais dos rins. A hipertensão secundária será excluída, de acordo com as diretrizes da hipertensão. Amostras de urina serão coletadas de todos os pacientes e armazenadas em freezer até o envio à Unidade de Pesquisa Proteômica para análise.

Denervação renal: o procedimento RDN será realizado 1 a 2 semanas após a visita de triagem por um cardiologista intervencionista experiente, seguido de internação hospitalar de 1 dia.

Visita de acompanhamento: Uma visita de acompanhamento será agendada 3 meses após o procedimento RDN. Novas medições de PA e PA e exames séricos (glicose, uréia, creatinina, sódio, potássio) serão coletados. A coleta de dados será completada por análise estatística. Os pacientes serão categorizados como respondedores ou não respondedores de acordo com as diferenças de OBP e/ou ABP entre a consulta inicial e a consulta de acompanhamento de 3 meses. Uma redução de 5 mmHg na PA sistólica e uma redução de 10 mmHg na PA sistólica serão definidas como valores de corte para categorizar os pacientes. Nesse momento, os resultados das análises proteômicas das amostras basais de urina contribuirão para a identificação de diferenças qualitativas e quantitativas significativas nas proteínas entre os dois grupos de pacientes (respondedores e não respondedores). Informações sobre identidade, estrutura, funções e vias metabólicas de proteínas específicas em que estão envolvidas serão coletadas através de bancos de dados biológicos.

Análise estatística: A distribuição normal de todos os dados será verificada com o teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis ​​contínuas serão expressas como média e desvio padrão (DP), enquanto as variáveis ​​categóricas serão apresentadas como porcentagens (%). As comparações entre variáveis ​​​​categóricas serão feitas com χ2 (teste qui-quadrado de Pearson). As comparações entre variáveis ​​contínuas com distribuição normal serão feitas através do teste t de Student para amostras não pareadas, enquanto as comparações entre variáveis ​​contínuas que seguem distribuições não normais serão feitas através do teste U de Mann-Whitney. A análise de correlação será feita via coeficiente Phi de Pearson ou rho (ρ) de Spearman com base na distribuição do conjunto de dados. Serão estatisticamente significativas diferenças com valor de p <0,05. A análise de todos os dados será realizada pelo software SPSS 26 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, EUA).

D. Resultado estimado da pesquisa:

Espera-se que os resultados do estudo determinem o papel preditivo da proteômica da urina na resposta da pressão arterial de pacientes hipertensos submetidos à denervação renal.