De voorspellende rol van proteomics bij de bloeddrukrespons van hypertensieve patiënten die nierdenervatie ondergaan. (PREDICT-RDN)

Hypertensie (HTN) is de meest voorkomende beïnvloedbare risicofactor die verband houdt met cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, terwijl de prevalentie ervan wereldwijd stijgt. Ondanks de beschikbaarheid van veilige en effectieve antihypertensiva wordt bij een groot deel van de patiënten de bloeddruk niet onder controle gebracht volgens de door de richtlijnen aanbevolen doelen. De huidige kennis is dat hyperactiviteit van het sympathische zenuwstelsel bijdraagt ​​aan de initiatie, het onderhoud en de progressie van HTN.

Renale denervatie (RDN) is een minimaal invasieve, op katheters gebaseerde methode die bedoeld is om de renale sympathische enervatie te verstoren met behulp van verschillende ablatietechnieken, terwijl het de meest uitgebreid onderzochte, op apparaten gebaseerde therapie voor ΗΤΝ is. De huidige endovasculaire kathetersystemen hebben toegang tot nierslagaders en leveren radiofrequentie-energie, ultrasone energie of gebruiken neurotoxische middelen zoals alcohol, wat resulteert in vernietiging van de peri-arteriële afferente en efferente nierzenuwen. RDN heeft de afgelopen jaren van onderzoek ups en downs ervaren als een potentiële behandelingsoptie voor HTN. De eerste proof-of-concept, open-label klinische onderzoeken leverden veelbelovende resultaten op over de effectiviteit van RDN bij het verlagen van de bloeddruk, hoewel de eerste gerandomiseerde schijngecontroleerde studie de eerdere bemoedigende resultaten niet kon bevestigen. De laatste gerandomiseerde, schijngecontroleerde onderzoeken met een verbeterd ontwerp en verbeterde methodologie hebben echter significante verlagingen aangetoond van de bloeddruk op kantoor (OBP) en de ambulante bloeddruk (ABP) bij patiënten die RDN ondergaan. Ondanks de aangetoonde werkzaamheid en veiligheid van de RDN-procedure vertoont ongeveer 30% tot 40% van de patiënten geen klinisch significante bloeddrukdaling, zelfs niet in de nieuwste, optimaal ontworpen klinische onderzoeken. Dit kan te wijten zijn aan het pathofysiologische substraat bij deze patiënten, terwijl het identificeren van een biomarker voor de bloeddrukrespons zou kunnen resulteren in een betere selectie van patiënten met een betere respons.

De dynamische rol van eiwitten bij het ondersteunen van het leven is gedocumenteerd sinds de beginfase van biologisch onderzoek. Het proteoom kan worden gedefinieerd als het totale eiwitgehalte van een biologisch systeem zoals cel, weefsel, biologische vloeistof, enz. Proteomics is de grootschalige studie van het proteoom, evenals de identificatie en kwantificering van deze eiwitten. Er zijn enkele basisstappen van proteomische analyse: monsterverwerving, eiwitextractie, eiwitscheiding, bepaling van de eiwitsequentie en eiwitidentificatie met bio-informaticatechnieken in referentiële databases. Op chromatografie gebaseerde technieken worden gebruikt voor eiwitextractie en tweedimensionale elektroforesetechnieken met hoge resolutie voor het scheiden van eiwitten, terwijl op massaspectrometrie (MS) gebaseerde analyse op grote schaal wordt toegepast voor de bepaling van de eiwitsequentie. Proteomische analyse wordt in verschillende onderzoeksomgevingen gebruikt bij het detecteren van diagnostische biomarkers en het benadrukken van pathogeniteitsmechanismen, verandering van expressiepatronen als reactie op verschillende signalen of interpretatie van functionele eiwitroutes bij verschillende ziekten. Het uiteindelijke doel van proteomics is om de moleculaire complexiteit beter te begrijpen en tegelijkertijd diagnostische en therapeutische gezondheidszorgalgoritmen op te zetten voor de preventie en behandeling van ziekten.

Α. Doel van de studie:

Het belangrijkste doel van deze studie is het onderzoeken van de potentiële voorspellende rol van de urine-proteomics in de bloeddrukrespons van patiënten die RDN ondergaan. Deze hypothese kan leiden tot de opkomst van biomarkers in de urine van hypertensieve patiënten om optimaal degenen te selecteren die een RDN-procedure zullen ondergaan.

B. Studieontwerp:

Dit is een prospectief, niet-interventioneel, observationeel onderzoek waaraan in totaal 100 patiënten met ongecontroleerde hypertensie, behandeld of onbehandeld, in de leeftijd van 18 tot 80 jaar deelnemen, die RDN ondergaan in de context van gerandomiseerde klinische onderzoeken. Tijdens de baseline-evaluatie zal de HTN-diagnose worden bevestigd door OBP- en ABP-metingen, terwijl alle patiënten onbehandeld moeten blijven of behandeld moeten worden met maximaal 3 antihypertensiva (tenminste op 50% van de maximale dosis). Patiënten met matige tot ernstige chronische nierziekte (eGFR <45 ml/min), nierarterieafwijkingen, diabetes mellitus type I en secundaire HTN worden uitgesloten. De ingeschreven gevallen krijgen 3 maanden na RDN een vervolgbezoek. Gegevens worden verzameld met behulp van een specifiek formulier (CRF). Deze omvatten demografische en somatometrische gegevens, medische geschiedenis, OBP-metingen, ABP-metingen, laboratoriumtests (geschatte nierfunctie, serumkalium-, serumnatrium- en serumglucosewaarden). Alle patiënten moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen om aan het onderzoek deel te nemen. Ethische goedkeuring is verkregen van het bestuur van de ethische commissie van het ziekenhuis.

C. Methoden:

Schermbezoek: Tijdens het basisbezoek wordt de bloeddruk geëvalueerd met OBP- en ABP-metingen. Patiënten met een systolische bloeddruk ≥140 mmHg en een systolische bloeddruk ≥130 mmHg zullen in het onderzoek worden opgenomen. Het patiëntenprofiel omvat serumtesten (glucose, ureum, creatinine, natrium, kalium), evenals nier-echografie om anatomische of structurele afwijkingen van de nieren uit te sluiten. Secundaire HTN wordt uitgesloten volgens de HTN-richtlijnen. Urinemonsters worden van alle patiënten verzameld en in de vriezer bewaard totdat ze voor analyse naar de Proteomics Research Unit worden gestuurd.

Renale denervatie: de RDN-procedure wordt 1 tot 2 weken na het screeningsbezoek uitgevoerd door een ervaren interventionele cardioloog, gevolgd door een verblijf van 1 dag in het ziekenhuis.

Vervolgbezoek: Drie maanden na de RDN-procedure wordt een vervolgbezoek gepland. Nieuwe OBP- en ABP-metingen en serumtesten (glucose, ureum, creatinine, natrium, kalium) zullen worden verzameld. Het verzamelen van gegevens zal worden aangevuld met statistische analyse. Patiënten zullen worden gecategoriseerd als responders of non-responders op basis van OBP- en/of ABP-verschillen tussen het basisbezoek en het vervolgbezoek na 3 maanden. Een verlaging van 5 mmHg in de systolische ABP en een verlaging van 10 mmHg in de systolische OBP zullen worden ingesteld als grenswaarden om de patiënten te categoriseren. Op dat tijdstip zullen de resultaten van proteomische analyses van urinemonsters bij aanvang bijdragen aan de identificatie van significante kwalitatieve en kwantitatieve verschillen in eiwitten tussen de twee groepen patiënten (responders en non-responders). Informatie over de identiteit, structuur, functies en metabolische routes van specifieke eiwitten waarbij ze betrokken zijn, zal worden verzameld via biologische databases.

Statistische analyse: Normale verdeling van alle gegevens zal worden gecontroleerd met de Kolmogorov-Smirnov-test. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde en standaardafwijking (SD), terwijl categorische variabelen worden weergegeven als percentages (%). Vergelijkingen tussen categorische variabelen zullen worden gedaan met χ2 (Pearson's chi-kwadraattoets). Vergelijkingen tussen continue variabelen met normale verdeling zullen worden gedaan via Student's t-test voor ongepaarde steekproeven, terwijl vergelijkingen tussen continue variabelen die niet-normale verdelingen volgen, zullen worden gedaan via Mann-Whitney U-test. Correlatieanalyse zal worden uitgevoerd via de Pearson Phi-coëfficiënt of Spearman's rho (ρ), gebaseerd op de distributie van de dataset. Statistisch significant zullen verschillen zijn met een p-waarde <0,05. Analyse van alle gegevens zal worden uitgevoerd door SPSS 26 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, VS) software.

D. Geschatte onderzoeksresultaten:

Verwacht wordt dat de onderzoeksresultaten de voorspellende rol van urine-proteomics bij de bloeddrukrespons van hypertensieve patiënten die nierdenervatie ondergaan, zullen bepalen.