Proteomics prædiktive rolle i blodtryksrespons hos hypertensive patienter, der gennemgår renal denervering. (PREDICT-RDN)

Hypertension (HTN) er den mest udbredte modificerbare risikofaktor forbundet med kardiovaskulær morbiditet og dødelighed, mens dens udbredelse er stigende globalt. På trods af tilgængeligheden af ​​sikker og effektiv antihypertensiv medicin opnås ikke blodtrykskontrol (BP) i forhold til de vejledende mål hos en stor del af patienterne. Den nuværende viden er, at hyperaktivitet i sympatisk nervesystem bidrager til initiering, vedligeholdelse og progression af HTN.

Renal denervation (RDN) er en minimalt invasiv kateterbaseret metode dedikeret til at forstyrre nyre sympatisk enervation ved hjælp af forskellige ablationsteknikker, mens den er den mest omfattende undersøgte enhedsbaserede terapi for ΗΤΝ. Nuværende endovaskulære katetersystemer får adgang til nyrearterier og leverer radiofrekvensenergi, ultralydsenergi eller bruger neurotoksiske midler såsom alkohol, hvilket resulterer i ødelæggelse af de periarterielle afferente og efferente nyrenerver. RDN har oplevet op- og nedture som en potentiel behandlingsmulighed for HTN gennem de seneste års undersøgelser. De indledende proof-of-concept, åbne kliniske forsøg gav lovende resultater om RDN-effektivitet i BP-sænkning, selvom det første randomiserede sham-kontrollerede forsøg ikke kunne bekræfte de tidligere opmuntrende resultater. De seneste randomiserede, sham-kontrollerede forsøg med forbedret design og metodologi viste imidlertid signifikante reduktioner i kontorblodtryk (OBP) og ambulatorisk blodtryk (ABP) hos patienter, der gennemgår RDN. På trods af påvist effektivitet og sikkerhed af RDN-proceduren, viser omkring 30% til 40% af patienterne ikke en klinisk signifikant BP-reduktion, selv i de seneste optimalt designede kliniske forsøg. Dette kan skyldes det patofysiologiske substrat hos disse patienter, mens identifikation af en biomarkør for BP-respons kan resultere i et bedre udvalg af patienter med bedre respons.

Proteinernes dynamiske rolle for at understøtte livet er dokumenteret siden de indledende stadier af biologisk forskning. Proteomet kan defineres som det overordnede proteinindhold i et biologisk system såsom celle, væv, biologisk væske osv. Proteomics er den storstilede undersøgelse af proteomet, samt identifikation og kvantificering af disse proteiner. Der er nogle grundlæggende trin i proteomisk analyse: prøveoptagelse, proteinekstraktion, proteinseparation, proteinsekvensbestemmelse og proteinidentifikation med bioinformatiske teknikker i referencedatabaser. Kromatografibaserede teknikker bruges til proteinekstraktion og højopløselige todimensionelle elektroforeseteknikker til proteinseparation, mens massespektrometri (MS)-baseret analyse anvendes bredt til proteinsekvensbestemmelse. Proteomisk analyse bruges i forskellige forskningsmiljøer til at påvise diagnostiske biomarkører og fremhæve patogenicitetsmekanismer, ændring af ekspressionsmønstre som reaktion på forskellige signaler eller fortolkning af funktionelle proteinveje i forskellige sygdomme. Det ultimative mål med proteomics er bedre at forstå den molekylære kompleksitet og samtidig etablere diagnostiske og terapeutiske sundhedsalgoritmer til forebyggelse og behandling af sygdomme.

Α. Formålet med undersøgelsen:

Hovedformålet med denne undersøgelse er at undersøge den potentielle prædiktive rolle af urinproteomikken i BP-respons hos patienter, der gennemgår RDN. Denne hypotese kan føre til fremkomsten af ​​biomarkører i urinen hos hypertensive patienter for optimalt at udvælge dem, der skal gennemgå RDN-proceduren.

B. Undersøgelsesdesign:

Dette er et prospektivt, ikke-interventionelt, observationsstudie, der indskriver i alt 100 patienter med ukontrolleret hypertension, behandlet eller ubehandlet, i alderen 18-80 år, der gennemgår RDN i forbindelse med randomiserede kliniske forsøg. Under baseline-evaluering vil HTN-diagnosen blive bekræftet af OBP- og ABP-målinger, mens alle patienter skal være ubehandlede eller behandles med maksimalt 3 antihypertensiva (mindst på 50 % af maksimal dosis). Patienter med moderat til svær kronisk nyresygdom (eGFR <45 ml/min), nyrearterieabnormiteter, type I diabetes mellitus og sekundær HTN vil blive udelukket. De tilmeldte sager vil have et opfølgningsbesøg 3 måneder efter RDN. Data vil blive indsamlet ved hjælp af en specifik formular (CRF). Disse omfatter demografiske og somatometriske data, tidligere sygehistorie, OBP-målinger, ABP-målinger, laboratorietests (estimeret nyrefunktion, serumkalium, serumnatrium og serumglukoseniveauer). Alle patienter skal underskrive et informeret samtykke for at deltage i undersøgelsen. Der er indhentet etisk godkendelse fra hospitalets etiske udvalgs bestyrelse.

C. Metoder:

Skærmbesøg: Under baselinebesøg vil BP blive evalueret med OBP- og ABP-målinger. Patienter med systolisk OBP ≥140 mmHg og systolisk ABP ≥130 mmHg vil blive inkluderet i undersøgelsen. Patientprofilen vil omfatte serumtest (glukose, urinstof, kreatinin, natrium, kalium) samt renal ultralyd for at udelukke anatomiske eller strukturelle abnormiteter i nyrerne. Sekundær HTN vil blive udelukket i henhold til HTNs retningslinjer. Urinprøver vil blive indsamlet fra alle patienter og opbevaret i fryseren, indtil de sendes til Proteomics Research Unit til analyser.

Renal denervering: RDN-proceduren vil blive udført 1 til 2 uger efter skærmbesøg af en erfaren interventionel kardiolog efterfulgt af et 1-dags hospitalsophold.

Opfølgningsbesøg: Et opfølgningsbesøg vil blive planlagt 3 måneder efter RDN-proceduren. Nye OBP- og ABP-målinger og serumtests (glukose, urinstof, kreatinin, natrium, kalium) vil blive indsamlet. Dataindsamlingen vil blive afsluttet ved statistisk analyse. Patienter vil blive kategoriseret som respondere eller ikke-respondere i henhold til OBP eller/og ABP forskelle mellem baseline besøg og 3 måneders opfølgningsbesøg. En 5 mmHg reduktion i systolisk ABP og en 10 mmHg reduktion i systolisk OBP vil blive sat som cut-off værdier for at kategorisere patienterne. På det tidspunkt vil resultater fra proteomiske analyser af baseline-urinprøver bidrage til identifikation af signifikante kvalitative og kvantitative forskelle i proteiner mellem de to grupper af patienter (responders og non-responders). Information om specifikke proteiners identitet, struktur, funktioner og metaboliske veje, som de er involveret i, vil blive indsamlet gennem biologiske databaser.

Statistisk analyse: Normal fordeling af alle data vil blive kontrolleret med Kolmogorov-Smirnov test. Kontinuerlige variable vil blive udtrykt som middelværdi og standardafvigelse (SD), mens kategoriske variable vil blive præsenteret som procenter (%). Sammenligninger mellem kategoriske variable vil blive udført med χ2 (Pearsons chi-kvadrat-test). Sammenligninger mellem kontinuerte variable med normalfordeling vil blive foretaget via Students t-test for uparrede prøver, mens sammenligninger mellem kontinuerte variable, som følger ikke-normalfordelinger, vil blive udført via Mann-Whitney U test. Korrelationsanalyse vil blive udført via Pearson Phi-koefficient eller Spearman's rho (ρ) baseret på fordelingen af ​​datasættet. Statistisk signifikante vil være forskelle med p-værdi <0,05. Analyse af alle data vil blive udført af SPSS 26 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA) software.

D. Estimeret forskningsresultat:

Undersøgelsesresultaterne forventes at bestemme den prædiktive rolle af urinproteomik i blodtryksrespons hos hypertensive patienter, der gennemgår renal denervering.